Alpha-1-Antitrypsin-Mangel – neue therapeutische Optionen bei hepatischer Manifestation

Alpha-1-Antitrypsin (AAT) ist eines der wichtigsten Proteaseinhibitoren. Es wird primär in der Leber produziert und ins Blut abgegeben. AAT-Mutationen, wie die Pi*Z-Variante, reduzieren die hepatische AAT-Sekretion. Die resultierende hepatische AAT-Akkumulation prädisponiert zu einer Leberschädigung, während die verminderten AAT-Serumspiegel, der „Alpha-1-Antitrypsin-Mangel“ (AATM), die Lungenerkrankung fördert. Obwohl AATM durch AAT-Spiegelbestimmung zusammen mit einer genetischen Untersuchung/Proteinphänotypisierung einfach festzustellen ist, wird er häufig nicht oder erst sehr spät diagnostiziert. Schwerer AATM wird primär durch die homozygote Pi*Z-Mutation (Pi*ZZ-Genotyp, Häufigkeit 1:2000) verursacht und kann zu Lungenemphysem, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und Leberzirrhose führen, die heterozygote Pi*Z-Mutation (Pi*MZ-Genotyp, Häufigkeit 1:30) gilt als prädisponierender Faktor. Die Lungenbeteiligung wird neben den COPD-Therapeutika auch durch wöchentliche AAT-Infusionen behandelt und durch Nikotinabusus gefördert. Bei Pi*ZZ-Trägern kann sich eine Lebererkrankung sowohl im frühen Kindesalter als auch im späteren Erwachsenenalter manifestieren. Das männliche Geschlecht und Vorliegen des metabolischen Syndroms prädisponieren zur Entwicklung einer Leberfibrose. Bei Pi*ZZ-Probanden sowie Pi*MZ-Trägern mit Risikofaktoren sollen regelmäßige Leberkontrollen erfolgen, die Häufigkeit wird durch das Ausmaß der Organbeteiligung gesteuert. AATM-Patienten mit einer fortgeschrittenen Leberzirrhose dekompensieren schneller und sollen rechtzeitig in Bezug auf eine Lebertransplantation evaluiert werden. Eine kürzlich erschienene klinische Studie hat gezeigt, dass die Reduktion der hepatischen AAT-Produktion mittels der „Small interfering RNA“ Fazirsiran zu einer Verbesserung der Leberschädigung führen könnte, die Phase-III-Studien laufen derzeit. Weitere Ansätze auf DNA- und Proteinebene sind Gegenstand der aktiven Forschung.