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Erschienen in:
15.05.2024 | Duchenne Muskeldystrophie | Arzneimitteltherapie
Wie sicher ist die Gentherapie?
Zweiter Todesfall nach Therapie der Duchenne-Muskeldystrophie
Erschienen in: Die Innere Medizin | Ausgabe 6/2024
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Hintergrund
Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine schwere monogene Erberkrankung mit früher Manifestation und progredientem Verlauf. Die Behandlungsmöglichkeiten sind bislang begrenzt. Die Gentherapie eröffnet DMD-Patienten neue Optionen.
Zielsetzung
Vor dem Hintergrund eines weiteren Todesfalls nach DMD-Gentherapie sollen die Nebenwirkungen und Risiken der bereits zugelassenen und in der klinischen Erprobung befindlichen Gentherapeutika evaluiert und präklinische Ansätze beschrieben werden. Basierend darauf soll die Zukunft der DMD-Gentherapie diskutiert werden.
Ergebnisse
Im Juni 2023 wurde mit Delandistrogen Moxeparvovec (SRP-9001) erstmals eine Genersatztherapie, die auf einem Adenoassoziiertes-Virus(AAV)-Vektor basiert, für die Behandlung von Kindern im Alter von 4 bis 5 Jahren in den USA zugelassen. Weitere vielversprechende Gentherapeutika befinden sich in der präklinischen Entwicklung oder klinischen Testung, darunter eine CRISPR/Cas9-vermittelte Strategie zur Wiederherstellung der Dystrophinexpression (CRISPR/Cas9 „clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated protein 9“). Zwei Todesfälle nach DMD-Gentherapie mit hoch dosierten AAV-Vektoren lassen sich auf AAV-vermittelte Immunantworten zurückführen. Die der Therapie zugrunde liegende Vorerkrankung ist sehr wahrscheinlich an der fatalen AAV-Toxizität beteiligt.
Schlussfolgerung
Obwohl die gentherapeutische Anwendung von AAV-Vektoren allgemein als sicher gilt, kann die systemische Gabe von hohen Vektordosen durch Aktivierung der Immunabwehr zu schweren Nebenwirkungen mit möglicherweise tödlichem Ausgang bei einzelnen Patienten führen. Neue Verfahren zur Immunsuppression, eine Reduzierung der AAV-Dosis und alternative Vektoren werden daher in Zukunft vermehrt in den Vordergrund rücken.