Evidenzlevel klinischer Interventionsstudien – Mind the biases

Das entscheidende Merkmal von NRS ist, dass die eingeschlossenen Patienten der aktuell gängigen klinischen Praxis entspringen und keiner studienspezifischen Intervention unterliegen. Unabhängig davon, ob Daten prospektiv oder retrospektiv erhoben wurden, entscheidet der behandelnde Arzt über die Therapie des Patienten [29]. Hierbei wird er, neben der verfügbaren Evidenz, von den eigenen Erfahrungen und Bedürfnissen des Patienten sowie weiteren Faktoren in seiner Entscheidung beeinflusst. So kann es passieren, dass z. B. jungen, sportlich aktiven Patienten mit hohem körperlichem Anspruch eher eine Rekonstruktion des VKB empfohlen wird als weniger anspruchsvollen oder älteren Patienten. Werden nun operativ und konservativ versorgte Patienten miteinander hinsichtlich ihres klinischen Ergebnisses verglichen, so können diese Störvariablen (Confounder) zwischen den Patientengruppen zu Verzerrungen der Studienergebnisse führen. Die bewusste oder unbewusste Selektion von Patienten für Studiengruppen auf Basis von Parametern, die nicht die Variable von Interesse ist (z. B. die Intervention), bezeichnet man als Selektionsbias („selection bias“; [21]). Dies kann dazu führen, dass die Effekte einer Intervention in NRS überschätzt werden. Nicht selten zeigen Metaanalysen, welche NRS und RCTs einschließen, einen ausgeprägteren Effekt einer Intervention in NRS, sofern diese als Subgruppe analysiert werden [14, 22]. Insbesondere kleine signifikante Effekte in Observationsstudien sollten somit kritisch betrachtet werden, da diese möglicherweise durch Selektionsbias zustande gekommen sind.

Die Randomisierung, wie sie weiter unten beschrieben ist, stellt die wirksamste Möglichkeit dar, um einen Selektionsbias zu minimieren. Jedoch bestehen auch, ebenfalls im Rahmen von NRS, andere Möglichkeiten für Störvariablen zu kompensieren. Eine bekannte Möglichkeit ist hierbei die Durchführung einer Matched-pair-Analyse. Hierbei werden die Studiengruppen so zusammengesetzt, dass sie sich in vorher spezifizierten Grundvariablen gleichen, von denen man weiß, dass sie einen Einfluss auf die Ergebnisse haben könnten (z. B. Alter, Geschlecht, BMI, Raucherstatus; [20]). Das Matching kann jedoch lediglich für bekannte Störvariablen kompensieren. Ein Selektionsbias kann somit allenfalls reduziert, jedoch nicht ausgeschlossen werden. Neben dem Matching kann auch im Rahmen der statistischen Analyse, z. B. durch Propensity-Score-Matching der Selektionsbias reduziert werden. Die Erklärung der Methodik würde jedoch an dieser Stelle zu weit gehen. Wir verweisen daher auf exemplarische Literatur [18, 20]. Unabhängig davon, ob spezifische Anstrengungen unternommen wurden, um für Confounding zu adjustieren, sollte jede Studie eine Beschreibung der Patientengruppen besitzen [32]. Diese sollte neben epidemiologischen Parametern (Alter, Geschlecht, BMI, Raucherstatus etc.) mögliche studienspezifische Störvariablen (z. B. Meniskusschäden bei Studien zur VKB-Rekonstruktion) beinhalten. Somit kann sich der Leser selbst ein Bild davon machen, inwiefern sich die Studiengruppen gleichen.

Insbesondere retrospektive Studien leiden darunter, dass es Patienten schwerfällt, ihre vergangene medizinische Geschichte bzw. Anamnese adäquat zu rekonstruieren. Bei der Abfrage subjektiver Parameter kann dies zu Verzerrungen führen, die als Recall-Bias bezeichnet werden. So zeigten Crutchfield und Kollegen, dass bei retrospektiver Beantwortung von patientenzentrierten Fragebögen nach Hüftarthroskopie durch diesen Recall-Bias der präoperative subjektive Zustand durch die Patienten signifikant schlechter eingeschätzt wurde, als er tatsächlich war. Dies führt dann dazu, dass der Effekt einer Intervention postoperativ überschätzt wird [5]. Ähnliche Beobachtungen zeigten sich ebenfalls in der Schulterchirurgie und Kniechirurgie [7, 16]. Eine prospektive Erhebung von Outcome-Parametern, wie in prospektiven Kohortenstudien durchgeführt, ist somit zu präferieren.

Outcome-Parameter in klinischen Studien können auf diverse Arten erhoben werden. Während objektive Parameter (z. B. Quantifizierung der Kniegelenkstabilität mittels Rolimeter®) durch einen Untersucher erhoben werden müssen, gibt es für subjektive patientenzentrierte Parameter unterschiedliche Wege. Insbesondere die regelmäßig abgefragten „patient-reported outcome measures“ (PROMs) eignen sich zur Erhebung durch Online-Tools oder per Telefon, wenn sie hierfür validiert wurden. Der Weg der Erhebung kann jedoch signifikante Einflüsse auf das Ergebnis haben. Acosta et al. zeigten in ihrer Metaanalyse, dass PROMs, welche telefonisch erhoben wurden, signifikant höhere Werte zeigten als eine onlinebasierte oder persönliche Erhebung [2]. Dies stellt nicht zwingend ein Problem dar, solange im Verlauf der Studie konsequent die gleichen Methoden verwendet werden. Regelmäßig kommt es jedoch dazu, dass die initiale Erhebung im Rahmen der persönlichen Vorstellung erfolgte (bei Einschluss), die anschließende finale Evaluation, insbesondere bei Langzeit-Follow-ups, jedoch beispielsweise telefonisch. Hierdurch könnten postoperative Werte hin zu größeren Effekten verzerrt werden.

Um die Bewertung von NRS zu vereinfachen, können verschiedene Checklisten verwendet werden. Zur Biasbewertung steht beispielsweise das Tool „Risk of bias in non-randomised studies – of interventions“ (ROBINS-I) der Cochrane Collaboration zur Verfügung [12, 29]. Das ROBINS-I-Tool untersucht dabei sieben mögliche Wege, auf denen Bias vor, während, oder nach der untersuchten Intervention aufgetreten sein kann. Zur Bewertung, ob die Berichterstattung eines NRS adäquat und vollständig vorgenommen wurde, können die STROBE-Statements („Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology“) verwendet werden [32]. Die STROBE-Statements bestehen aus 22 Items, welche die wichtigsten zu berichtenden Aspekte in Titel, Einleitung, Methodik, Resultaten und Diskussion eines NRS darstellen.

Das Hauptmerkmal der RCTs ist die Randomisierung. Im Rahmen der Randomisierung werden Patienten, welche die vor Studienbeginn definierten Einschlusskriterien erfüllen, nach dem Zufallsprinzip einer der Studiengruppen zugewiesen. Dies sorgt für eine gleichmäßige bzw. zufällige Verteilung von möglichen Störfaktoren zwischen den Studiengruppen. Ein Selektionsbias, wie oben beschrieben, wird somit größtenteils ausgeschlossen bzw. das Risiko hierfür reduziert [28]. Die Randomisierung kann durch unterschiedlichste Methoden erfolgen. Gängige akzeptierte Methoden sind neben dem klassischen Münzwurf, welcher heutzutage grundsätzlich nicht mehr zu empfehlen ist, die Zuweisung mittels computergenerierter Reihenfolgen [13, 31]. Nichtakzeptierte Strategien ist eine Randomisierung nach Geschlecht, Geburtsdatum, Datum des Einschlusses, oder anderen patienten- oder klinikspezifischen Faktoren, da sie keine adäquate Randomisierung garantieren und somit der Vorteil der RCT verloren geht. Wichtig ist ferner, dass die Zuweisung dem einschließenden Personal unbekannt bleibt, um so eine (bewusste oder unbewusste) Zuweisung in eine präferierte Gruppe zu verhindern (Verblindung der Zuweisung; [9]).

Ein Problem, welches regelmäßig in chirurgischen Interventionsstudien auftritt, ist die Non-Compliance von Patienten. So können z. B. Patienten, welche für eine Operation randomisiert wurden, sich dazu entscheiden, nicht operiert zu werden, wodurch die ursprüngliche Randomisierung verlorengeht. Eine Möglichkeit, dies zu berücksichtigen, ist die Intention-to-treat(ITT)-Analyse, in welcher die Patienten trotzdem in der Gruppe analysiert werden, in die sie ursprünglich randomisiert wurden, unabhängig von der tatsächlich erhaltenen Therapie. Für eine ausführliche Ausführung über die Spezifika der ITT, sowie mögliche Alternativen, verweisen wir auf den entsprechenden Artikel aus dem Research-Komitee von Laky et al. [15].

Verblindung in orthopädischen Studien kann auf verschiedenen Stufen stattfinden. Die Verblindung des Operateurs ist aus offensichtlichen Gründen nicht möglich. Die Durchführung von für den Patienten verblindeten Studien ist im Falle von Interventionsstudien ausschließlich durch die Durchführung einer Scheinoperation (Sham-Operation) möglich, was relevante ethische Hürden darstellt, so dass dies nur in seltenen Fällen stattfinden kann bzw. vertretbar ist [19]. Zuletzt kann die Person, welche die klinischen Endpunkte erhebt (z. B. körperliche Untersuchung bei Follow-up) verblindet werden, z. B. durch Abkleben der Operationsnarben. Ist dies nicht der Fall, so kann dies zu einer Beobachterverzerrung („observer bias“) führen, da das Wissen über die Behandlung des Patienten den Beobachter bewusst oder unbewusst in seinen Einschätzungen beeinflussen kann [11]. Sowohl die fehlende Verblindung der Patienten als auch der nachuntersuchenden Person kann zu signifikanten Verzerrungen in den berichteten Ergebnissen führen. In der Regel führt dies dazu, dass der Effekt einer Therapie überschätzt wird [10, 25]. Die Herausforderungen, welche durch diese Problematik auftreten können sowie mögliche Lösungsansätze wurden bereits in einem vorangegangenen Artikel aus dem Research-Komitee von Günther et al. aufgearbeitet [8].

Idealerweise stehen zum Ende der Datenerhebung einer Studie alle zum Anfang der Studie eingeschlossenen Patienten für das Follow-up bereit. Wegzug, Tod, Unerreichbarkeit oder Desinteresse an der Studienteilnahme führen jedoch regelhaft dazu, dass nicht für alle Patienten die entsprechenden Daten erhoben werden können. Die verlorengegangenen Patienten können sich in ihren Eigenschaften signifikant von den verbliebenen unterscheiden. Die Randomisierung im Rahmen einer RCT gewährleistet, wie oben beschrieben, die Homogenität der Studienteilnehmer zwischen den Versuchsgruppen. Wenn der Loss to follow-up in den Studiengruppen unterschiedlich ausfällt, kann dies dazu führen, dass die durch die Randomisierung gewonnene Homogenität der Gruppen nicht mehr gegeben ist, was zu einem Unterschied zwischen den Gruppen führen kann, welcher nicht mehr durch die Intervention zu erklären ist. Diese Verzerrung der Studienergebnisse durch den asymmetrischen Wegfall von Patienten für die finale Analyse einer Studie wird als „attrition bias“ (zu Deutsch Abnutzung/Zermürbung) bezeichnet [4]. Die Relevanz des „attrition bias“ wird durch die Arbeit von Akl und Kollegen unterstrichen [3]. In ihrer systematischen Übersichtsarbeit verloren bis zu ein Drittel der eingeschlossenen Studien ihren signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen, wenn für die Patienten, welche final nicht mehr für ein Follow-up verfügbar waren, ein signifikanter Unterschied im Vergleich zu den verbliebenen Patienten simuliert wurde. Allgemeingültige Grenzwerte, ab welchem Umfang der Verlust von Studienpatienten relevant wird, sind in der Literatur nicht zu finden. Als Daumenregel wird angegeben, dass ein Verlust unter 5 % für ein geringes Risiko für „attrition bias“ spricht, während ein Verlust über 20 % ein hohes Risiko darstellt [4, 26]. Wichtiger ist jedoch das Verhältnis des Verlustes zwischen den Studiengruppen [26].

Wie beschrieben, gibt es zahlreiche Faktoren, welche Einfluss auf die methodische Qualität von RCTs haben können. Um die Bewertung von RCTs zu vereinfachen, stehen verschiedene Tools zur Verfügung. Zur Bewertung möglicher Verzerrung in RCTs steht das Risk of Bias Tool der Cochrane Collaboration zur Verfügung [30]. Sollten während der Begutachtung einer RCT signifikante Zweifel an der methodischen Qualität entstehen, ist die Studie eher als minderwertige RCT zu werten und dem Evidenzlevel 2 zuzuordnen. Zur Bewertung, ob die Berichterstattung einer publizierten RCT adäquat und vollständig vorgenommen wurde, kann die CONSORT-Checkliste (Consolidated Standards of Reporting Trials) verwendet werden [17].