Zielgerichtete Substanzen bei CED kombinieren?

Die Remissionsraten, die bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) mit den etablierten Therapien erzielt werden, lassen zu wünschen übrig. Dazu kommt ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen. Ist die Kombination mehrerer zielgerichteter Substanzen die Zukunft? Die Kombination „konventioneller“ Therapien habe in der Behandlung von CED eine lange Tradition, erklärte Prof. Bruce E Sands, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA. Allerdings erreichten die klassischen Kombinationen aus einem Immunmodulator und einem Biologikum nur begrenzte Remissionsraten und gingen mit einem erhöhten Risiko für schwere Nebenwirkungen einher, wie Infektionen oder Lymphome. Ein vielversprechender, aber noch wenig untersuchter Ansatz sei die Kombination mehrerer zielgerichteter Substanzen mit unterschiedlichen Wirkprinzipien, also beispielsweise eines Biologikums mit einer kleinmolekularen Substanz oder mit einem zweiten Biologikum. Je nach Wirkprinzip der Kombinationspartner seien dabei entweder synergistische, komplementäre oder überlappende pharmakodynamische Effekte zu erwarten. Extraintestinale Manifestationen wie eine Arthritis können Sands zufolge bei therapierefraktärer Erkrankung bereits jetzt zum Anlass genommen werden, eine solche Kombination zu erwägen. Sands war an der Durchführung von zwei kürzlich publizierten randomisiert kontrollierten Studien zu neuartigen Kombinationstherapien beteiligt, der Studie VEGA und der Studie EXPLORER. Zwei Antikörper in Kombination An der Proof-of-Concept-Studie VEGA nahmen 214 an Colitis ulcerosa Erkrankte mit moderater bis hoher Krankheitsaktivität teil. Diese erhielten nach Randomisierung doppelblind in den ersten zwölf Wochen entweder eine Kombinationsbehandlung – in Zweiwochenabständen abwechselnd – mit dem Anti-TNFα-Antikörper Golimumab und dem Anti-IL23-Antikörper Guselkumab oder – in zwei weiteren Studienarmen – eine Monotherapie mit einem der beiden Medikamente. Von Woche 12 bis 38 wurde im Kombinationsarm mit einer Guselkumab-Monotherapie weiterbehandelt. In den beiden anderen Armen wurde die jeweilige Monotherapie weitergeführt. Empfehlung der Redaktion ECCO 2024 Kongress der Europäischen Crohn- and Colitis-Organisation 2024 21.–24. Februar 2024 | Stockholm Die Vermeidung hochverarbeiteter Lebensmittel scheint das Risiko für chronisch entzündliche Darmerkrankungen zu senken. "Hit hard and early", also die Top-Down-Strategie, sollte bei neu an M. Crohn-Erkrankten nun als Standardbehandlung angesehen werden. Und Menschen mit CED haben – vermutlich wegen komplexer Interaktionen zwischen Darm und Hirn – häufig Depressionen oder Angstsymptome. Das sind einige Erkenntnisse vom diesjährigen Kongress. Nach zwölf Wochen sprachen 83% derer, die eine Kombinationstherapie erhielten, klinisch auf diese Behandlung an. Die klinische Ansprechrate unter Monotherapie betrug in der Golimumab-Gruppe 61% und in der Guselkumab-Gruppe 75%. Eine statistisch signifikante Überlegenheit für diesen Zielparameter zeigte die Kombinationsbehandlung nur im Vergleich zur Golimumab-Monotherapie (adjustierte Differenz 22,1%; 80% KI: 12,9–31,3; p = 0,0032). Nach zwölf Wochen hatten 47% der Kombinations-, 25% der Golimumab- und 24% der Guselkumab-Gruppe eine klinische Remission erreicht. Sowohl nach zwölf als auch nach 50 Wochen war die Überlegenheit für alle Vergleiche zwischen Kombinations- und Monotherapie statistisch signifikant, und zwar sowohl hinsichtlich der klinischen und histologischen Remission als auch in Bezug auf die endoskopische Normalisierung. Während des gesamten Behandlungszeitraums traten unter der Kombinationstherapie in 63% der Fälle unerwünschte Nebenwirkungen auf, unter der Golimumab-Monotherapie in 76% und unter der Guselkumab-Monotherapie in 65%. [Feagan BG et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2023; 8: 307-20] Dreifachkombination bei M. Crohn? EXPLORER ist eine offene, einarmige Phase-4-Studie, in der 55 Erwachsene mit neu diagnostiziertem M. Crohn eine Kombination von drei Medikamenten erhielten. Darin enthalten waren der gegen α4β7-Integrin gerichtete Antikörper Vedolizumab, der Anti-TNFα -Antikörper Adalimumab und MTX. Nach 26 Wochen erreichten unter der Kombinationstherapie 35% eine endoskopische und 55% eine klinische Remission. In 87% der Fälle traten während der Behandlung Nebenwirkungen auf, in 36% Infektionen. Die Rate schwerer, unter der Therapie neu aufgetretener Nebenwirkungen betrug 11%. [Colombel JF et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2023; 22: Epub ahead of print] Nach Sands Einschätzung sind weitere Studien notwendig, die den möglichen Nutzen von Kombinationstherapien bei CED ausloten. „Angesichts der wachsenden Zahl neuer Wirkprinzipien brauchen wir noch bessere Möglichkeiten, rationale Kombinationen zu identifizieren,“ gab der Experte zu bedenken. basierend auf: Sands B. Vortrag SCI03: Combination of advanced therapies - (biological / small molecules). Session 1 - IBD therapy - crossing borders. 19. Kongress der European Crohn's and Colitis Organisation, Stockholm, hybrid, 21.–24. Februar 2024.

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