Nephrologische Symptome früh erkennen und therapieren

Das heterogene klinische Bild und der individuell sehr unterschiedliche Verlauf bei Morbus Fabry können eine frühzeitige Diagnose erheblich erschweren. Diese ist für die Patienten jedoch sehr wichtig, weil Enzymersatztherapien (z.B. mit Agalsidase beta) zur kausalen Behandlung der Erkrankung verfügbar sind. Da die Nieren im Verlauf der Krankheit schon früh betroffen sein können, haben Nephrologen bei der Früherkennung der seltenen lysosomalen Speichererkrankung eine Schlüsselfunktion. So sollte bei Patienten mit abnehmender glomerulärer Filtrationsrate und unklarer Proteinurie immer auch an Morbus Fabry gedacht werden. Morbus Fabry ist eine seltene, X-chromosomal vererbte Stoffwechselstörung aus der Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten. Die Aktivität des lysosomalen Enzyms alpha-Galaktosidase A (α-Gal A), einer Hydrolase, die in den Lysosomen von Körperzellen das Glykosphingolipid Globotriaosylceramid (GL-3, auch Gb3) zu Lactosylceramid (GL-2) abbaut, ist reduziert oder fehlt vollständig. Durch die reduzierte Enzymaktivität sammelt sich GL-3 in den Lysosomen der Zellen verschiedener Gewebe an, was zunächst zunehmend die Zellfunktion beeinträchtigt und schließlich zu multiplen Organschäden führt [1]. Primär von der GL-3-Akkumulation betroffen sind vaskuläre Endothelzellen, verschiedene renale Zelltypen wie Epithelzellen und Glomeruli, Kardiomyozyten und Neuronen [2–5]. Multisystemerkrankung mit häufiger Nierenbeteiligung Wie Dr. Patrick Biggar, Regiomed Kliniken, Coburg, berichtete, können die ersten Symptome des Morbus Fabry wie Akroparästhesien, Angiokeratome und Hypohidrose je nach Schwere und Verlaufsform bereits im Kindesalter oder in der Adoleszenz auftreten [6]. Im weiteren Verlauf der Erkrankung und mit steigendem Lebensalter kämen dann im Sinne einer progredienten Pathologie verschiedenste Organschäden hinzu, die zu Komplikationen wie Niereninsuffizienz, Herzversagen und Schlaganfällen führen können [7]. „Trotz der Beteiligung von Herz und Zentralnervensystem ist Morbus Fabry aber nicht zuletzt auch eine Nierenerkrankung“, betonte Biggar. Nephrologen seien daher im Hinblick auf die Früherkennung und Therapie der seltenen Erkrankung als Fachärzte besonders gefordert. „Nicht zuletzt deshalb, weil mehr als die Hälfte der Patienten im Krankheitsverlauf eine Nephropathie entwickelt und damit beim Nephrologen vorstellig wird“, sagte Biggar. Da Morbus Fabry eine phänotypisch heterogene Krankheit mit unspezifischer Frühsymptomatik ist, bleiben viele Patienten lange Zeit unentdeckt: „Die korrekte Diagnose wird oft erst nach zehn bis 15 Jahren gestellt, und im Schnitt haben die Patienten bis dahin neun Fachärzte konsultiert“, so der Nephrologe [8]. Trotz des X-chromosomalen Erbgangs erkranken Frauen ebenfalls an Morbus Fabry, wenn auch in der Regel weniger schwer. Männer, die eine oder mehrere Mutationen im α-Galaktosidase (GLA)-Gen auf ihrem einzigen X-Chromosom aufweisen, zeigen oft schon frühe Symptome und entwickeln häufiger das Vollbild eines Morbus Fabry. Proteinurie ist oft die erste renale Manifestation Bei Morbus Fabry akkumulieren alle Nierenzellen Glykosphingolipide. Schon frühzeitig, noch bevor die Patienten aus nephrologischer Sicht symptomatisch werden, lässt sich eine Ablagerung des pathogenen Sphingolipids GL-3 in Mesangial-, Endothel- und Tubuluszellen der Niere nachweisen, insbesondere jedoch in den Podozyten [9]. „Auch Nierenbiopsien bei Kindern haben pathogene GL-3-Ablagerungen in Podozyten sowie glomeruläre, tubulointerstitielle und/oder vaskuläre Veränderungen belegt, die bereits beobachtet werden konnten, bevor sich die Nierenfunktionsstörung voll ausgebildet hatte“, erläuterte Biggar [10]. Infolge der GL-3-Akkumulation in den Podozyten entwickelt sich oft bereits in der ersten oder zweiten Lebensdekade eine pathologische Albuminurie bzw. Proteinurie. In der zweiten Lebensdekade kann es dann infolge einer Glomerulusnekrose zu einer Fabry-Nephropathie mit abnehmenden glomerulären Filtrationsraten und Proteinurie kommen. „Unbehandelt werden viele Patienten dialysepflichtig und Kandidaten für eine Nierentransplantation“, informierte Biggar [11]. Zudem reduziert sich die Lebenserwartung: Ohne Therapie werden Männer mit Morbus Fabry lediglich zwischen 41 und 50 Jahre alt, Frauen zwischen 50 und 70 Jahre [12, 13]. Trockenbluttest bestätigt Anfangsverdacht Irreversible Gewebeschäden und Organversagen durch eine rechtzeitige Diagnose und Therapie zu verzögern oder sogar zu verhindern, ist für Nephrologen, die Patienten mit Morbus Fabry betreuen, daher ein zentrales Therapieziel [14]. „Besteht ein Anfangsverdacht auf die Multisystemerkrankung, sollte zur Sicherung der Diagnose ein einfacher Trockenbluttest vorgenommen werden“, riet Biggar (Kasten). Diagnostik durch Trockenbluttest Die Sanofi-Aventis Deutschland GmbH unterstützt die Diagnostik-Initiative für lysosomale Speicherkrankheiten der Archimed Life Science GmbH. Daher kann Archimed Ärzten die Trockenbluttestung kostenfrei anbieten. Die Trockenbluttests können über die kostenfreie Service-Hotline 0800/11 15 200 bestellt werden. Mit ein und derselben Trockenblutkarte werden neben der Restaktivität der α-Gal A auch die Plasmawerte des wasserlöslichen GL-3-Abbauprodukts Lyso-GL-3 bestimmt, die bei Patienten mit Morbus Fabry ebenfalls erhöht sind, wobei der Plasmaspiegel mit dem Schweregrad der Erkrankung korreliert [15, 16]. Die Werte für diesen etablierten diagnostischen Marker steigen bereits an, bevor Patienten symptomatisch werden oder ein Organschaden erkennbar ist (Abb. 1) [17]. „Selbst bei symptomatischen Fabry-Patientinnen ist die Enzymaktivität oft im Normalbereich, während der Plasmaspiegel von Lyso-GL-3 häufig erhöht ist. Zur Sicherheit sollte die Diagnose bei Frauen immer durch einen Gentest bestätigt werden“, erläuterte Biggar. Abb. 1 Plasma-Lyso-GL-3-Wert bei einem 14-jährigen symptomatischen Patienten mit Morbus Fabry im Vergleich zu den Werten seines neugeborenen Bruders nach zwei Tagen bzw. fünf Monaten (modifiziert nach [17]) Springer Medizin Verlag GmbH × EET frühzeitig beginnen… Mit der Enzymersatztherapie (EET) steht seit dem Jahr 2001 eine Möglichkeit zur kausalen Behandlung des Morbus Fabry zur Verfügung. Sie ersetzt das unzureichend gebildete Enzym α-Gal A und trägt damit zum Abbau des gespeicherten GL-3 in den Zellen betroffener Organsysteme bei. Im Gegensatz zur Chaperon-Therapie mit Migalastat, die nur bei etwa 30% der Mutationen angewendet werden kann (sog. amenable mutations), ist die EET für alle Patienten, unabhängig von der Mutation geeignet. Die Wirksamkeit der EET mit Agalsidase beta (Fabrazyme®) ist durch zahlreiche Studien nachgewiesen [18–20]. Unter der EET findet ein Abbau des akkumulierten GL-3 in den Zellen der betroffenen Organe statt (Entspeicherung), wodurch sich die Krankheitsprogression verzögert. In einer placebokontrollierten Phase-III-Studie konnte bei 98% der mit Agalsidase beta behandelten Patienten nach sechs Monaten eine vollständige GL-3-Clearance in den vaskulären Nierenendothelzellen sowie anderen Nierenzelltypen belegt werden (0% unter Placebo) [19]. Dieser Effekt blieb in der offenen Verlängerung der Studie auch nach 4,5 Jahren erhalten [20]. Nachgewiesen wurden zudem eine Stabilisierung der Nierenfunktion, Schmerzlinderung, Verbesserung der Vitalität und der Lebensqualität [20]. Eine stabile Nierenfunktion wird einer Registerstudie zufolge vor allem bei Patienten mit bislang milder Proteinurie erreicht sowie bei Patienten, bei denen die EET in einem frühen Krankheitsstadium begonnen wurde [21]. Die renale Krankheitsprogression wird demnach umso effektiver gehemmt, je früher ein Patient nach dem Auftreten der ersten Symptome mit der EET behandelt wird. …und adäquat dosieren Die Plasmakonzentration von Lyso-GL-3 wird durch eine EET mit Agalsidase dosisabhängig gesenkt. Wie eine explorative, offene Phase-IV-Multizenterstudie mit 15 männlichen Patienten zeigen konnte, verringerten sich nach einem Wechsel von Agalsidase alfa zu Agalsidase beta die Plasma-Lyso-GL-3- und Plasma-GL-3-Spiegel, was darauf schließen lässt, dass Agalsidase beta in der empfohlenen Dosis von 1,0mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen eine stärkere pharmakodynamische Wirkung auf diese Marker hat (Abb. 2) [22]. Ein klinisches Langzeit-Follow up erfolgte nicht. Um den Erfolg der EET kontrollieren zu können, ist ein Monitoring alle 12 Monate (ggf. bei höherem individuellen Risiko alle sechs oder drei Monate) der relevanten Organsysteme erforderlich [14]. „Auch hierbei nehmen Nephrologen wiederum eine zentrale Funktion ein, indem sie u.a. die glomeruläre Filtrationsrate bestimmen, die Albuminurie bzw. Proteinurie beurteilen und, sofern klinisch indiziert, eine Nierenbiopsie vornehmen oder den Vitamin-D-Spiegel bestimmen“, erläuterte Biggar abschließend. Abb. 2 Plasma-Lyso-GL-3-Spiegel nach Umstellung von Agalsidase alfa auf Agalsidase beta bei 15 männlichen Patienten im Zeitverlauf (modifiziert nach [22]) Springer Medizin Verlag GmbH × Literatur Germain DP, Orphanet J Rare Dis 2010, 5:30 Ishii S et al., Biochem Biophys Res Commun 1993, 197:1585–1589 Schäfer E et al., Hum Mutat 2005, 25:412 Kint JA, 1970, Nature 227:1173 Desnick RJ et al., 1999. In: Scriver CR et al., The metabolic and molecular basis of inherited disease. McGraw-Hill, New York 3733–3774 Beck M. 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Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie e. V. (DGfN), Berlin, 29.09.2018 Berichterstattung: Dr. Silke Wedekind, Frankfurt/Main Artikel gedruckt in: Der Nephrologe, Band 14, Heft 1, Januar 2019 Mit freundlicher Unterstützung der Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Frankfurt/Main Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Andrea Krahnert Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: Morbus Fabry - Nephrologische Symptome früh erkennen und therapieren

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