Angepasste Endpunkte, moderne Studiendesigns und ungelöste Herausforderungen

Zum Thema Mit jedem neu entdeckten molekularen Mechanismus, mit wachsendem Wissen um die Bedeutung des Immunsystems für die Krebsentstehung und Krebsausbreitung und mit jedem neu zugelassenen Medikament wird die Krebsmedizin komplexer. Der Bedarf an klinischen Studien steigt. Dank zunehmender und natürlich sehr willkommener Chronifizierung vieler Tumorerkrankungen steigt mit Blick auf diese klinischen Studien gleichzeitig die Notwendigkeit, präziser als bisher zu definieren, was „patientenrelevant“ und damit ein geeigneter Endpunkt ist. Das gilt mehr noch für die der arzneimittelrechtlichen Zulassung nachgelagerten Nutzenbewertung, das „Health Technology Assessment“, das nicht auf prinzipielle Wirksamkeit zielt, sondern auf die Bewertung des patientenrelevanten Nutzens. Gerade bei chronischen Tumorerkrankungen und langfristigen, palliativen Therapieverläufen können die Prioritäten patientenseitig ganz andere sein als in der Situation, einen Tumor zu heilen. Was all das für klinische Studien, ihre Endpunkte und Designs bedeutet und wie sich neue Studiendesigns in diese Gemengelage einfügen, das wurde bei der achten Auflage des Fachsymposiums Onkologie von Springer Medizin diskutiert. metamorworks / Getty Images / iStock × Standortbestimmung Fokus auf klinischer Forschung: Endpunkte und Studiendesigns wandeln sich Nach drei Jahren Corona-Pandemie ist es auch in der Krebsmedizin an der Zeit für eine Standortbestimmung. Nicht nur hat die Pandemie vielerorts zu einer Beeinträchtigung der Krebsversorgung geführt [1]. Sie hat auch in nie dagewesener Weise die Aufmerksamkeit auf das Thema klinische Forschung gelenkt. So wurde für die britische RECOVERY- Studie [2], die darauf abzielte, Evidenz für effektive Akuttherapien für Patientinnen und Patienten mit COVID (Coronavirus Disease)-19 zu generieren, ein adaptives Studiendesign genutzt. Dieses erlaubte es, in einem extrem dynamischen Umfeld – unterstützt von einer sehr guten digitalen Forschungsinfrastruktur im britischen Gesundheitswesen – in kurzer Zeit eine relativ große Zahl an Medikamenten randomisiert durchzutesten (Abb. 1). Sie hatte damit erheblichen Einfluss auf die internationalen COVID-19-Leitlinien und wird wegen ihres Designs und der klugen Nutzung der Digitalisierung von vielen als wegweisend auch über die Corona-Krise hinaus angesehen [3]. Abb. 1 Leitlinienrelevante Publikationen in schneller Folge: In der RECOVERY-Studie wurden innerhalb von nicht einmal zwei Jahren zehn Medikamente und Therapiestrategien gegen COVID-19 randomisiert durchgetestet (nach [2]) Springer Medizin Verlag GmbH × Fragen zu Studiendesigns stellen sich in ähnlicher Dringlichkeit in der Krebsmedizin. Auch hier ist das Umfeld sehr dynamisch: Die enormen Mittel, die weltweit in die Krebsforschung fließen, führen dazu, dass molekulare und immunologische Grundlagen von Krebsentstehung und -ausbreitung immer besser verstanden werden. Innerhalb einzelner Tumorentitäten lassen sich immer mehr Subgruppen definieren, die sich hinsichtlich Prognose und Pathogenese unterscheiden und die therapeutisch deswegen nicht gleich angegangen werden können. Gleichzeitig werden die Krankheitsverläufe langfristiger, wodurch sich auch die Anforderungen der Patientinnen und Patienten an die Therapie ändern. All das zwingt die Krebsforschung dazu, bei der Arzneimittelzulassung, neue Studiendesigns aufzusetzen. Und es zwingt die in Deutschland beim Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) angesiedelte Nutzenbewertung dazu, über modernere Endpunkte nachzudenken, die über den klassischen Dreiklang von Gesamtüberleben, Morbidität und Lebensqualität hinausgehen bzw. insbesondere bei Morbidität und Lebensqualität die Patientenrelevanz besser abbilden als bisher. Endpunkte in der onkologischen Nutzenbewertung – Überblick Was ist in Sachen Endpunkte bei der Nutzenbewertung momentan der Stand der Dinge? Beim 8. Fachsymposium Onkologie von Springer Medizin, Pfizer und MSD gab Dr. Uwe Vosgerau, Berlin, einen Überblick über die derzeit akzeptierten, onkologischen Endpunkte in der Nutzenbewertung. Das Gesamtüberleben (OS) sei nach wie vor der Goldstandard. Zu seinen Vorteilen gehöre, dass es sehr robuste und objektive Daten liefere und zudem sehr geeignet für indirekte Vergleiche sei. Ein weiterer Punkt: Der Effekt von Folgetherapien ist quasi per Definition in diesen Endpunkt integriert. Das könne je nach Blickwinkel sowohl als Vorteil als auch als Nachteil interpretiert werden, so Vosgerau. Als G-BA stehen wir neuen Endpunkten prinzipiell offen gegenüber. Aber wir sind keine wissenschaftliche Institution, die neue Endpunkte definiert oder Operationalisierungen von neuen Endpunkten vorgeben könnte. Unsere Juristen drücken das immer so aus: Der G-BA stellt den Stand der medizinischen Erkenntnis fest, aber er legt ihn nicht fest. Wenn pharmazeutische Unternehmen neue Endpunkte zum Teil ihres Dossiers machen, was zunehmend häufiger vorkommt, dann bilden wir uns darüber ein Urteil und sehen uns das jedes Mal sehr sorgfältig und sehr individuell an. Bisher gab es meiner Erinnerung nach keine Nutzenbewertung, bei der neue Endpunkte am Ende ausschlaggebend für die Bewertung des Zusatznutzens waren. Die neuen Endpunkte haben bisher noch eher supportiven Charakter, aber das könnte sich in Zukunft natürlich ändern.“ Dr. Uwe Vosgerau, Teamleiter Onkologie in der Abteilung Arzneimittel, Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA), Berlin Springer Medizin × Etablierte Endpunkte für die frühe, insbesondere (neo)adjuvante Therapiesituation seien darüber hinaus das rezidivfreie bzw. ereignisfreie Überleben, das vom G-BA dahingehend interpretiert werde, dass Rezidive bzw. Ereignisse das Scheitern dieser kurativ intendierten Therapien gut abbildeten. Darüber hinaus seien die Morbidität einschließlich Symptomatik und insbesondere die Lebensqualität sehr wichtige Endpunkte für die Nutzenbewertung. Objektiv gemäß Common Criteria for Adverse Events (CTCAE) erhobene Nebenwirkungen seien schließlich ebenfalls G-BA-relevant, so Vosgerau, der auch auf die hier hineinspielenden Therapieabbrüche hinwies. Darüber hinausgehende, neuere Endpunkte wie die „Zeit bis zu einer belastenden Folgetherapie“ oder „Therapiefreiheit/Transfusionsfreiheit“ würden vom G-BA derzeit, sofern sie Teil des Dossiers eines pharmazeutischen Unternehmens seien, individuell bewertet. Bisher sehe er diese Endpunkte eher als supportiv an, jedoch nicht als konfirmativ und auch nicht als automatisch patientenrelevant, so Vosgerau. Herausforderungen bei diesen neueren Endpunkten seien zum einen die genaue Definition, zum anderen die Operationalisierung: „Beim Thema Folgetherapien würde uns zum Beispiel nicht nur interessieren, dass eine Folgetherapie gestartet wird, sondern auch die Gründe dafür.“ Vosgerau betonte, dass der G-BA den neueren Endpunkten nicht prinzipiell ablehnend, sondern sehr offen gegenüberstehe und dass sie für potenziell relevant gehalten würden. Anderer Blickwinkel: Der ärztliche Horizont ist breiter Den ärztlichen Blick auf Endpunkte und deren Bedeutung für den Alltag der Patientenversorgung skizzierte Prof. Dr. Bernhard Wörmann, Berlin. Wörmann betonte, dass es in Leitlinien nicht nur um Evidenz für Effektivität oder „Nutzen“ gehe, sondern auch um die ganz konkrete Therapiesteuerung in der individuellen Versorgungssituation. Das wiederum sei ein wichtiger Bestandteil des Arzt-Patienten-Gesprächs. Faktoren wie eine Progression, das Vorliegen einer pathologischen Komplettremission (pCR) oder auch das Erreichen einer minimalen Resterkrankung (MRD) sowie die Remissionsdauer seien mitentscheidende Faktoren, wenn es beispielsweise um die Initiierung einer adjuvanten Therapie oder, in der palliativen Situation, den Beginn einer neuen Therapielinie gehe (Abb. 2). Abb. 2 Endpunktespektrum aus unterschiedlichen Blickwinkeln: Neben den in der Nutzenbewertung gefragten Endpunkten Gesamtüberleben (OS) und krankheits-/ereignisfreies Überleben (DFS/EFS) sind aus ärztlicher Seite auch progressionsfreies Überleben (PFS) nach erstem und Folgerezidiven, Ansprechrate, pathologische Komplettremission (pCR) oder minimale Resterkrankung (MRD) relevant – nicht zuletzt für die Therapiesteuerung (Quelle: Wörmann) Springer Medizin Verlag GmbH × Leitlinien sind deswegen insgesamt bezüglich der Endpunkte deutlich flexibler als die Nutzenbewertung, was mitunter zu Konflikten führen kann, weil klinische Relevanz und abstrakt definierter Patientennutzen nicht zwangsläufig deckungsgleich sind. Näher beieinander liegen die Perspektiven von Ärzten und Nutzenbewertung beim Effekt von Therapien auf Symptome und Lebensqualität sowie bei den unerwünschten Wirkungen. Alles drei hat sehr hohe Bedeutung im Arzt-Patienten-Gespräch, und auch der G-BA bzw. der Gesetzgeber betrachtet alle drei Parameter – Symptome, Lebensqualität und Nebenwirkungen – als patientenrelevant und damit für die Nutzenbewertung akzeptierte Endpunkte. Als Ärzte geht unser Blick über die Nutzenbewertung hinaus. Für uns wichtig ist zum einen die Zulassung, die dann erteilt wird, wenn die Wirksamkeit belegt ist. Daneben interessieren uns vor allem die Leitlinien. Die berücksichtigen schon heute sehr viele verschiedene Endpunkte und zeichnen ein entsprechend buntes Bild. Hier geht es dann oft um das Thema Therapiesteuerung, das für uns im direkten Patientenkontakt täglich relevant ist. Die minimale Resterkrankung (MRD) beispielsweise ist nicht nur ein Studienendpunkt, sie ist auch ein wichtiges Kriterium für Therapieentscheidungen. Das gilt auch für Parameter wie das Ansprechen, die Remissionsdauer und das progressionsfreie Überleben (PFS). Generell behandeln wir keine Laborwerte oder bildgebende Befunde, sondern Patienten. Ein Progress ist dann relevant, wenn er mit Leid assoziiert ist. Was das Erfassen von Leid, von Lebensqualität, von Symptomen angeht, müssen wir noch besser werden. Vor allem brauchen wir nicht nur das Symptom oder die Nebenwirkung an sich, sondern auch eine Bewertung durch den Patienten. Nur dann können wir gemeinsam mit dem Patienten patientenrelevante Therapieentscheidungen treffen.“ Prof. Dr. Bernhard Wörmann, Medizinischer Leiter, Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. (DGHO), Berlin [M] Charité / Baar × Das ist die Theorie, denn in der Praxis gibt es auch hier Reibungspunkte – vor allem dann, wenn die von den Instanzen der Nutzenbewertung akzeptierten Metriken die Patientenrelevanz nicht optimal abbilden. Letztlich, so Wörmann, dürfe es nicht nur darum gehen, Nebenwirkungen zu erfassen, sie müssten auch bewertet werden, und zwar von den Betroffenen selbst. Als Beispiel nannte er Medikamente, die beim Brustkrebs das Rezidivrisiko senken. Hier würden Nebenwirkungen von den Frauen oft gut toleriert – auch dann, wenn der Nachweis eines Effekts auf zum Beispiel das Gesamtüberleben noch aussteht. Patientenrelevanz: Sollten Betroffenen diese definieren? Vehement für eine stärkere Einbindung der Patientinnen und Patienten plädierte auch Jan Geissler, München, und schlug vor, mit Blick auf die Nutzenbewertung noch einmal neu zu diskutieren, was „Patientenrelevanz“ ist. Diese Frage werde nämlich von Patientinnen und Patienten extrem unterschiedlich beantwortet, und zwar auch dann, wenn diese im selben Erkrankungsstadium seien und dieselbe Therapie bekämen: „Manche wollen in erster Linie Klarheit, ob sie aus der Sache rauskommen oder nicht. Andere wollen vor allem dabei sein, wenn das Kind Abitur macht.“ Wir müssen nochmal einen Schritt zurück gehen und fragen: Was ist eigentlich ein patientenrelevanter Endpunkt? Und was kommt von diesem Endpunkt am Ende tatsächlich beim Patienten an? Wichtig ist, die Patienten von Anfang an bei diesen Diskussionen zu beteiligen. Das fängt bei der Formulierung der Forschungsfrage an, also dort, wo es darum geht, überhaupt erst einmal festzulegen, was bei der jeweiligen Erkrankung bzw. der jeweiligen Patientenpopulation der ‚unmet need‘ ist, der in der einer klinischen Studie adressiert werden soll. Der muss letztlich von den Patienten selbst definiert oder zumindest mitdefiniert werden. Dasselbe gilt für die Frage, was eine patientenrelevante Verbesserung ist, ein ‚meaningful change‘ durch eine Therapie. Patienten kriegen oft die Krise, wenn sie hören, dass zum Beispiel ein Medikament ‚gut toleriert‘ werde oder dass Nebenwirkungen ‚gut handhabbar‘ seien. Diese Ausdrücke sagen über Patientenrelevanz wenig aus, denn wichtige Informationen fehlen. Eine leichte Nebenwirkung, die kontinuierlich anhält, kann viel stärker ins Gewicht fallen als eine moderate oder schwere Nebenwirkung, die innerhalb von zwei Wochen vorbei ist.“ Jan Geissler, CEO Patvocates, Vorsitzender LeukaNET, München [M] Geissler × Gerade die langfristige, eher moderate Toxizität werde in ihrer Bedeutung für die Betroffenen häufig unterschätzt, so Geissler, der als Patient mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) selbst umfassend Erfahrung mit Langzeittherapien sammeln konnte. Lebensqualität und Nebenwirkungen seien gerade bei langfristigen Erkrankungsverläufen und Therapien sehr wertvoll und für viele Patienten äußerst relevant: „Wenn wir beim Überleben immer mehr Fortschritte machen, dann müssen wir umso genauer nachfragen, wie es den Patientinnen und Patienten in den verschiedenen Phasen der Erkrankung geht.“ Dass das kein rein regulatorisches Thema ist, ist Geissler klar. Endpunkte werden nicht durch Behörden oder Instanzen definiert, sondern sie entwickeln und etablieren sich über klinische Studien. Letztlich müsse man genau da ansetzen, betonte Geissler. Patientinnen und Patienten müssten sowohl bei der Konzeption klinischer Studien und den Studiendesigns mit den Studienendpunkten als auch bei der Interpretation der Daten einbezogen werden: „Nur dann werden wir herausfinden, was patientenrelevant ist und können in Studien die richtigen Fragen stellen.“ Wie Deutschland als Studienstandort attraktiv bleiben kann Dass Patienteneinbindung in Studien möglich, aber aufwändig ist, darauf verwies PD Dr. Leo Rasche, Würzburg. Am Uniklinikum Würzburg würden Patientinnen und Patienten in die Festlegung von Studiendesigns eingebunden, allerdings habe das im Alltag und speziell im Krebskontext seine Grenzen. Insbesondere, sobald versucht werde, nicht nur Repräsentanten von Organisationen, sondern „aktuelle“ Patienten einzubeziehen, müsse man sich sehr viel Zeit nehmen. Auch stoße man dann oft an das von Geissler angesprochene Problem der sehr heterogenen Präferenzen, was das Design kompakter Studien, die in überschaubaren Zeiträumen beendet werden können, nicht einfacher mache. Rasche präsentierte eine Art Wunschzettel eines Arztes, der im akademisch-onkologischen Kontext klinische Studien vorantreibt. Flexibilität und Patientenzentriertheit stehen auf seiner Liste ganz oben. Konkret wünschte Rasche sich ein breites Spektrum akzeptierter Endpunkte mit Patientenrelevanz unter Einbeziehung von OS, Lebensqualität und PFS sowie akzeptierte Endpunkte, die im Sinne einer effizienten Studiendurchführung schnell „reif“ werden, wie etwa die MRD. einen klaren Fokus auf einerseits Verträglichkeit, andererseits Therapiefreiheit als wichtige patientenrelevante Endpunkte, insbesondere bei Krebserkrankungen mit längerfristigen Krankheitsverläufen. ernstgemeintes Shared Decision Making, bei dem im Arzt-Patienten-Gespräch unterschiedliche Therapieergebnisse so kommuniziert werden, dass die jeweilige Therapie eingeordnet werden kann. patientenfreundliche Studiendesigns, die es attraktiver machen, an Studien teilzunehmen, indem es zum Beispiel eine Cross-over-Option gibt, damit potenziell wirksame Therapien auch für Patienten in Kontrollgruppen zugänglich werden. dass Deutschland ein attraktives Land für klinische Studien bleibt. Entscheidend ist, dass die Endpunkte, die wir messen, auch die richtigen sind. Aus der Forschung wissen wir, dass etwa der Hälfte der Patienten die Lebensqualität wichtiger ist als das progressionsfreie Überleben (PFS). Auf der anderen Seite gibt es aber auch eine Gruppe, der das PFS wichtiger ist. Patienten sind heterogen in ihren Präferenzen, und als Arzt muss ich das berücksichtigen. Gleichzeitig kann es schwierig sein, wirklich zu erfassen, was unterschiedliche Endpunkte konkret bedeuten. Das ist teilweise auch Ärzten nicht so klar. Vielleicht müssen wir bei der gemeinsamen Entscheidungsfindung mit den Patienten anders über Endpunkte reden, mehr mit Wahrscheinlichkeiten kommunizieren. Wenn wir einem Patienten sagen, dass er bei Einsatz einer Therapie A eine Wahrscheinlichkeit von X Prozent hat, nach drei Jahren noch rezidivfrei zu sein, und bei Einsatz einer Therapie B hat er eine Wahrscheinlichkeit von Y Prozent, dann ist das besser greifbar als zu sagen, das PFS beträgt im Mittel so und so viele Monate.“ PD Dr. Leo Rasche, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Oberarzt Hämatologie, Uniklinikum Würzburg [M] Uniklinikum Würzburg × Geissler ergänzte diese Wunschliste noch um den Punkt Digitalisierung bei der Dokumentation von Lebensqualitäts-relevanten Parametern bzw. Patient-reported Outcomes (PRO). Mit einer patientenseitig konsequenten, digitalen Datenerhebung ließen sich mehrere Fliegen mit einer Klappe schlagen, so Geissler. Zum einen könnten patientenrelevante Faktoren genauer erfasst werden, weil keine manuelle Auswertung mehr nötig sei, die dem Detailgrad jedes Fragebogens Grenzen setzt. Zum anderen lasse sich durch Digitalisierung beim Patienten auch eine Brücke zwischen klinischer Forschung und Versorgung schlagen. Geissler berichtete von einer Studie des Österreichischen Myelom-Registers, in der eine Tablet-basierte Dokumentation von PRO (ePRO) und Lebensqualität erfolgte und es eine Anbindung nicht nur an die Studiensoftware, sondern auch ans Krankenhausinformationssystem gab. So hatten die Ärzte bei jeder Vorstellung der Patienten die aktuellen Daten zur Verfügung und konnten sie nicht nur für Forschung, sondern Veränderungen der Lebensqualität auch als Basis für das Patientengespräch nutzen. Das erhöhte auch die Dokumentations-Compliance: In der Studie des Österreichischen Myelom-Registers sei die Beteiligung und Rücklaufquote aufgrund der Verwendung von ePRO sehr hoch gewesen, so Geissler. Neue Studiendesigns müssen sich teils noch etablieren Von der Nutzenbewertung und der Patienteneinbindung ging es hin zur Frage, wie klinische Studien auf Ebene der Studiendesigns weiterentwickelt werden können. Dr. Lucas Rems, Bonn, betonte, dass klassische randomisierte, kontrollierte Studien (RCT) von den Zulassungsbehörden weiterhin als Goldstandard angesehen würden. Alternative Studiendesigns seien möglich, bedürften aber einer sorgfältigen Begründung. Für uns als Zulassungsbehörde ist die randomisierte, kontrollierte Studie (RCT) weiterhin der Goldstandard. Sie sollte, wenn irgend möglich, angestrebt werden. Wenn eine RCT nicht möglich ist, dann gibt es dazu Alternativen, und hier hat sich in den letzten Jahren eine Menge getan. Prinzipiell sind die Zulassungsbehörden bestrebt, Alternativen möglich zu machen und stehen diesen positiv gegenüber. Es gibt dazu umfangreiche Beratungsangebote, beim BfArM zum Beispiel das Innovationsbüro und bei der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA die Innovation Taskforce. Beim BfArM bieten wir außerdem zahlreiche Guidance-Dokumente an, und Ähnliches gibt es auch bei der EMA. Ein Beispiel ist die ‚Guideline on the Evaluation of Anticancer Medicinal Products‘, die derzeit überarbeitet wird und die in der nächsten Version auch neue Studiendesigns enthalten wird. Klar ist, dass Studiendesigns ohne Randomisierung immer mit zusätzlicher Unsicherheit einhergehen, die an anderer Stelle abgefangen werden muss.“ Dr. Lucas Rems, Leitung Fachgebiet 24 Onkologie/Endokrinologie, Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Bonn [M] Rems × Etwas ausführlicher ging Rems auf das Thema Biomarker ein, die die Grundlage vieler moderner Studienkonzepte in der Onkologie bilden. So vereinen onkologische Basket-Studien Patienten mit unterschiedlichen Tumorerkrankungen, aber gleicher Treibermutation, innerhalb einer Studie. Hier sei wichtig, dass die Funktion des onkogenen Treibers bzw. der Effekt der Treibermutation wirklich im Detail verstanden seien. Das sei bei Basket-Studienkonzepten zu häufig noch nicht der Fall. Würden Biomarker als Companion-Diagnostik eingesetzt, dann müsse der jeweilige Biomarker exakt und standardisiert erfassbar sein, und Cut-off-Werte müssten klar definiert und begründet werden. „Auch da haben wir in der Vergangenheit Zweifelhaftes gesehen und mussten oft nachfragen“, so Rems. Ein weiterer, seit einigen Jahren diskutierter und vereinzelt genutzter, neuer Studientyp sind Umbrella-Studien sowie Plattform-Studien. Hierbei handelt es sich meist um adaptive Studien, bei denen multiple Therapien hintereinander und ggf. auch gegeneinander getestet werden und der Therapiestandard in den Vergleichsgruppen sich dynamisch anpasst. Mit der eingangs erwähnten, britischen RECOVERY-Studie (Abb. 1) gibt es seit der COVID-19-Pandemie eine Benchmark für diese Art von Studien außerhalb der Onkologie. Onkologische Umbrella/Plattform-Studien sind typischerweise indikationsspezifisch und vereinen zahlreiche kleine Substudien, in denen, abhängig von der jeweiligen tumorgenetischen Situation, unterschiedliche zielgerichtete Medikamente zum Einsatz kommen und sukzessive kombiniert werden. Nicht mehr ganz so neu und bei Arzneimittelzulassungen insbesondere im Bereich Orphan Diseases überhaupt nicht mehr unüblich sind einarmige Studien oder Single-Arm-Studien, die auf eine parallel mitlaufende Kontrollgruppe verzichten. Hier existierten weiterhin gewisse Unsicherheiten, betonte Rems. So gebe es Beispiele, wo Zulassungen auf Basis mutmachender Ergebnisse einarmiger Studien durch später durchgeführte, randomisierte Phase-III-Studien wieder in Frage gestellt wurden. „Es ist klar, dass mit den neuen Studiendesigns Unsicherheiten einhergehen, und die müssen wir an irgendeiner Stelle abfangen. Wir wollen, dass Patienten die bestmögliche Therapie bekommen und nicht hinter einen bereits etablierten Standard zurückfallen.“ Verzicht auf Randomisierung macht manches schwieriger Der Blickwinkel der Zulassungsbehörden auf neue Studiendesigns wurde durch PD Dr. Stefan Lange, Stellvertretender Leiter des IQWiG, und die Statistikerin Prof. Dr. Geraldine Rauch, Präsidentin der TU Berlin, aus Sicht von Nutzenbewertung bzw. Wissenschaft ergänzt. Das Argument der Unmöglichkeit klassischer RCT werde aus seiner Sicht zu oft bemüht, so Lange. Auch mit geringen Patientenzahlen könnten durchaus RCT durchgeführt werden: „Durch den Verzicht auf eine Randomisierung wird die Prävalenz nicht größer.“ Das Problem in Studienkonstellationen mit kleinen Fallzahlen sei in erster Linie die quantitative Unsicherheit, und der Verzicht auf die Randomisierung führe dann auch noch zusätzlich zu qualitativer Unsicherheit. Wer der Auffassung ist, dass in einer bestimmten Situation eine klassische randomisierte Studie nicht möglich ist, dem muss klar sein, dass er damit den Studienaufwand nicht kleiner macht, sondern vergrößert. Durch die Randomisierung werden viele Probleme, was die Vergleichbarkeit angeht, auf einen Schlag gelöst. Ohne Randomisierung muss die Vergleichbarkeit mit der jeweiligen Kontrollgruppe anders gewährleistet werden. Es braucht zum Beispiel eine Confounder-Kontrolle, es muss sehr genau über mögliche Einflussgrößen auf den Therapieeffekt nachgedacht werden. Das geht alles, zum Beispiel mit einer Propensity-Score-Analyse, aber das ist eben ein großer Aufwand. Wenn eine RCT nicht möglich sein sollte, dann ist aus unserer Sicht die einzige echte Alternative ein indikationsbezogenes Register. Und wenn das genutzt wird, dann sollte sehr früh mit der Registrierung begonnen werden, idealerweise schon beim ersten Patienten, weil ich dann optimale Vergleichsmöglichkeiten mit dem ‚Standard of Care‘ bekomme.“ PD Dr. Stefan Lange, Stellvertretender Institutsleiter, Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), Köln [M] IQWIG × Sei eine RCT nicht möglich, dann müsse bei alternativen Studienmodellen sichergestellt werden, dass der für Studien nötige Vergleich anderweitig und qualitativ hochwertig gewährleistet werde. Hilfreich könne hier die Idee sein, eine nichtrandomisierte Studie genauso zu planen wie eine randomisierte Studie, nur ohne Randomisierung [4, 5]. Wichtige Stichworte bei nicht randomisierten Studien sind Lange zufolge unter anderem Datenqualität und Confounder-Kontrolle. Am Ende sei aus Sicht des IQWiG das indikationsbezogene Register derzeit die einzige empfehlenswerte Alternative zur RCT, und hier sollte dann so früh wie möglich mit der Registrierung begonnen werden. Moderne, adaptive Studiendesigns wie Basket- und Umbrella-Studien werden in medizinischen Leitlinien und auch in der statistischen Literatur bisher nur sehr vage aufgegriffen. Es gibt erste methodische Veröffentlichungen, die analysieren, wie hoch bei diesen Studien das Bias-Risiko in welchen Szenarien ist, aber das kann nur ein Anfang sein. Diese Studiendesigns können wertvoll sein, aber sie sind auch sehr aufwändig. Daneben erleben wir in großen Universitätskliniken mehr und mehr den Wunsch, mit Routinedaten und auch mit Daten der Krankenkassen zu arbeiten. Das ist im Prinzip ein richtiger Gedanke, aber hier muss sehr genau auf die Datenqualität geachtet werden. Oft wissen wir nicht genau, welche Daten wir da miteinander vermengen und aus welchen Quellen die Daten kommen. Ich kann deswegen nur ausdrücklich davor warnen, in Zukunft ganz auf RCT zu verzichten. Stattdessen sollten wir uns bemühen, bei neueren Studiendesigns das Element der Randomisierung auf die eine oder andere Weise wieder stärker einzubeziehen.“ Prof. Dr. Geraldine Rauch, Präsidentin Technische Universität Berlin [M] P. Arnold Photography × Rauch stimmte dieser Einschätzung weitgehend zu, wies allerdings in der Diskussion darauf hin, dass es sehr wohl Situationen gebe, in denen keine RCT möglich sei, beispielsweise wenn es verschiedene Therapieoptionen gebe und der Patientenwunsch eine große Rolle spiele. Klassisches Beispiel dafür sei das Prostatakarzinom, wobei sich Studien, die Bestrahlung, Operation und abwartende „Watch & Wait“-Strategien randomisiert vergleichen wollten, als kaum durchführbar erwiesen haben, weil die Patienten nicht mitmachten: „In solchen Fällen sind Alternativen nötig, und dann ist es wichtig, potenzielle Confounder von Anfang an zu dokumentieren, ein Matching zu machen und damit die Randomisierung nachzubauen.“ Mit Blick auf die Biomarker-gesteuerten Basket-Studien empfahlen sowohl Rauch als auch Lange, darüber nachzudenken, ob nicht Randomisierungen integriert werden könnten, um die Unsicherheit zu reduzieren. Generell würden Basket-Studien und andere neue Studiendesigns in Leitlinien und statistischer Fachliteratur bisher nur relativ vage aufgegriffen, so Rauch. Erste methodische Veröffentlichungen, die in unterschiedlichen Szenarien das Bias-Risiko abschätzen, gebe es und böten eine Orientierung. Real-World-Daten: Die digitale deutsche Datentragödie Dass die reale Welt der klinischen Studien und die theoretische Welt der Methodikerinnen und Methodiker mitunter nicht so leicht in Einklang zu bringen sind, verdeutlichte Prof. Dr. Sebastian Stintzing, Berlin. Zum einen sei es mit der biologischen Relevanz von Biomarkern oft nicht ganz so einfach, wie manchmal postuliert. Basket-Studien etwa würden u. a. dadurch erschwert, dass Mutationen in unterschiedlichen Tumoren unterschiedliche Relevanz als onkogene Treiber hätten. Indikationsregister wiederum scheiterten oft an der Finanzierung. Die Diskussion über Endpunkte, Studiendesigns und nötige Patientenzahlen führen wir sehr oft, weil wir selbst investigatorinitiierte Studien durchführen. Die ideale Welt und die Realität sind da oft nicht ganz deckungsgleich. Beispiel Biomarker: Da stellt sich die Frage der jeweiligen klinischen Relevanz, und das kann von Tumorentität zu Tumorentität unterschiedlich sein. Bei manchem Tumor reicht es, ein Target zu inhibieren, bei anderen ist ein zweites nötig. Das macht Basket-Studien nicht unbedingt einfacher. Auch dass es bei der Messung von Biomarkern kaum Standardisierung gibt, ist ein echtes Problem. Hinzu kommt, dass wir in einem schwierigen regulatorisch-finanziellen Umfeld agieren. Indikationsregister würden wir gerne aufsetzen aber die regulatorischen Anforderungen sind in Deutschland sehr hoch. Registermodelle wie in Skandinavien, wo Daten hoher Qualität aus der realen Versorgung breit zur Verfügung stehen, gibt es in Deutschland nicht, was ein Hemmschuh für effiziente Studien ist. Wir nehmen in Deutschland unheimlich viel Geld in die Hand für die molekulare Charakterisierung von Tumoren, aber was in der Versorgung nach der initialen Diagnostik passiert, auf diesem Auge sind wir weitgehend blind." Prof. Dr. Sebastian Stintzing, Ärztlicher Direktor der Medizinischen Klinik m. S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin [M] Charité / Peitzl × Es ist aber nicht nur die Finanzierung, die das Registerwesen in Deutschland zu einem mühsamen Geschäft macht. Es fehlen auch schlicht die Daten in unkompliziert auswertbaren, digitalen und standardisierten Formaten. Lebenslange Krankheitsregister, wie sie unter anderem in Dänemark üblich sind, seien hierzulande nicht umsetzbar, so Stintzing. Er bemängelte hier unter anderem die exzessiven Regularien beim Datenschutz im föderalen Deutschland, aufgrund derer im ungünstigsten Fall Datenschutzbehörden in 16 Bundesländern plus einer Datenschutzbehörde auf Bundesebene mitreden wollen. Stintzing betonte, dass die deutsche Tragödie in Sachen Zugänglichkeit von Versorgungsdaten für die Forschung sich mittlerweile auf die Frage auswirke, wie früh deutsche Krebspatientinnen und -patienten Zugang zu Innovationen bekämen: „Wenn moderne klinische Studien zunehmend in den Niederlanden, Italien, Frankreich oder Skandinavien durchgeführt werden, dann führt das im Endeffekt dazu, dass wir in Deutschland später Zugang zu innovativen Substanzen haben.“ Zulassung und Nutzenbewertung müssen harmonieren Die Realität der Durchführung klinischer Studien brachte abschließend auch noch Friedhelm Leverkus, Berlin, in die Diskussion ein. Er zeigte sich offen für neue Studiendesigns, erinnerte aber daran, dass die Rahmenbedingungen, unter denen pharmazeutische Forschung stattfinde, dabei nicht außer Acht gelassen werden dürften. Den Wert von Basket-Studien sieht er bisher eher im explorativen Phase-II-Kontext. Und Umbrella-Studien mit Substanzen unterschiedlicher Hersteller hält er im Kontext unternehmensgetriebener Forschung für nur schwer umsetzbar. Randomisierte klinische Studien (RCT) sind ein Goldstandard, auf den wir als pharmazeutisches Unternehmen genauso wenig verzichten wollen, wie alle anderen. Es gibt aber gerade bei Orphan Drugs Situationen, bei denen RCT nicht möglich sind. Entsprechend müssen wir überlegen, wie wir hier die Evidenz stärken können, damit Nutzenbewertungen möglich werden. Dafür gibt es verschiedene Optionen, wie zum Beispiel die Einbeziehung von externen Kontrollen. Wir sehen in den letzten Jahren hier intensive methodische Diskussionen und Forschungen auf diesem Gebiet. Generell gilt aber, dass bei einem Medikament, das ohne RCT zugelassen wird, die Ergebnisunsicherheit größer ist und dass das bis zu einem gewissen Grad in Kauf genommen werden muss. Was neue Studiendesigns wie Basket- und Umbrella-Studien angeht, sehe ich aus Herstellersicht noch offene Fragen. Adaptive Designs mit unterschiedlichen Medikamenten unterschiedlicher Hersteller sehe ich im Moment schwerpunktmäßig im universitären Bereich. Basket-Studien halten wir vor allem im explorativen Phase-II-Kontext für vielversprechend.“ Friedhelm Leverkus, Leiter Health Technology Assessment & Outcomes Research, Pfizer Pharma GmbH, Berlin [M] Pfizer × Leverkus erinnerte auch daran, dass es mit jedem neuen Studiendesign wichtiger werde, dass sich Zulassungsbehörden und Instanzen der Nutzenbewertung gut koordinierten. Wenn rund ein Viertel der Orphan Drugs ohne RCT zugelassen werde, dann müsse gemeinsam überlegt werden, wie die Evidenz so gestärkt werden könne, dass einerseits die Nutzenbewertung möglich und andererseits der Zugang von Patientinnen und Patienten zu innovativen Medikamenten nicht erschwert werde. Neue Dynamik bekommen wird das Thema Nutzenbewertung in der modernen Onkologie dadurch, dass derzeit an einer stärkeren europäischen Abstimmung des bisher betont national organisierten Health Technology Assessments gearbeitet wird. Die europäischen Mühlen mahlen bei solchen Vereinheitlichungsprojekten zwar langsam, aber sie mahlen. Im Januar 2025 wird die EU-HTA-Verordnung („HealthTechnology Assessment Regulation“) in Kraft treten [6]. Noch gibt es unterschiedliche Meinungen darüber, ob dieser Vereinheitlichungsprozess klinische Studien und die Nutzenbewertung in der Onkologie einfacher oder vielleicht sogar komplizierter machen wird. Die Interessen der Patientinnen und Patienten sollten dabei jedenfalls nicht unter den Tisch fallen. Literatur Kirchberg J et al, Front Public Health 2021; doi:10.3389/fpubh.2021.750479 www.recoverytrial.net (letzter Zugriff: 11.11.2022) Normand SLT, N Engl J Med 2021, 384:757–758 Hernán MA et al., Am J Epidemiol 2016, 183:758–764 Matthews AA et al., BMJ 2022, 378:e071108 https://health.ec.europa.eu/publications/regulation-eu-20212282-health-technology-assessment_en (letzter Zugriff: 13.11.2022) Impressum Onkologie im Jahr 2022: Wenn die Zukunft schon begonnen hat Fachsymposium, online, 9. November 2022 Dieses Fachsymposium erfolgt in einer Kooperation von Springer Medizin, Pfizer und MSD unter der Schirmherrschaft der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) sowie mit Unterstützung der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG). Bericht: Philipp Grätzel von Grätz, Berlin Artikel gedruckt in „Die Onkologie“ Band 29, Heft 2, Februar 2023 Mit freundlicher Unterstützung der Pfizer Pharma GmbH, Berlin Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Sabine Jost Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Krebsmedizin auf neuen Wegen - Angepasste Endpunkte, moderne Studiendesigns und ungelöste Herausforderungen

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