ANNEXa-I-Studie: Spezifisches FXa-Inhibitor-Antidot erreicht überlegene hämostatische Wirksamkeit

Für schwere Blutungen bei Patientinnen und Patienten, die mit den Faktor-Xa(FXa)-Inhibitoren Apixaban und Rivaroxaban antikoaguliert werden, steht mit dem rekombinanten FXa-Protein Andexanet alfa ein spezifisches Antidot zur Verfügung, das die Anti-FXa-Aktivität effektiv senken kann. In der randomisierten ANNEXa-I-Studie konnte das Antidot jetzt in Bezug auf die hämostatische Wirksamkeit seine Überlegenheit gegenüber der Vergleichstherapiea unter Beweis stellen. 87% der Behandelten in der Vergleichsgruppea erhielten Prothrombinkomplex-Konzentrat (PPSB). Wegen der überlegenen Wirksamkeit von Andexanet alfa wurde die Studie vorzeitig beendet. Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) haben die orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) in vielen Indikationsbereichen als die bevorzugt eingesetzte orale Antikoagulation abgelöst. Sie werden sowohl bei Vorhofflimmern als auch bei der Prophylaxe und Therapie venöser Thromboembolien genutzt. Ein erheblicher Anteil der DOAK-Patientinnen und -Patienten erhält dabei FXa-Inhibitoren, deren Verordnung in den letzten Jahren auch in Deutschland deutlich zugenommen hat [1]. Dies impliziert, dass FXa-Inhibitor-assoziierte Blutungen im klinischen Alltag zunehmend häufiger auftreten, auch wenn FXa-Inhibitoren im Gesamtbild sicherer und einfacher in der Handhabung sind als VKA – bei vergleichbarer Effizienz [2]. Das Andexanet-alfa-Studienprogramm Insbesondere bei Major-Blutungen unter oraler Antikoagulation sind effektive Strategien zur Blutungskontrolle gefragt, denn die Sterblichkeit ist hoch [3, 4]. In lebensbedrohlichen Situationen sollte deswegen bei schweren Blutungen die Hämostase möglichst effektiv wieder hergestellt werden [5]. Spezifischen Antidot-Therapien kommt dabei, sofern sie für die jeweiligen Antikoagulanzien vorhanden sind, eine wichtige Rolle zu. Denn mit ihnen lässt sich die Ursache der erhöhten Blutungsneigung gezielter adressieren als mit unspezifischen Therapien wie PPSB. So kann gemäß der S2k-Leitlinie „Behandlung von spontanen intrazerebralen Blutungen“ bei Patienten und Patientinnen mit intrazerebraler Hirnblutung unter den Faktor-Xa-Hemmern Rivaroxaban und Apixaban die Gabe von Andexanet alfa in Abhängigkeit von der Dosis und des letzten Einnahmezeitpunkts dieser beiden FXa-Inhibitoren erwogen werden [6]. Mit Andexanet alfa (Ondexxya®) steht für Patientinnen und Patienten, die mit den FXa-Inhibitoren Apixaban oder Rivaroxaban behandelt werden, ein solches spezifisches Antidot zur Verfügung [7]. Es handelt sich um ein rekombinantes FXa-Protein, das die beiden FXa-Hemmer bindet und sequestriert [7, 8]. Das Studienprogramm von Andexanet alfa umfasste zunächst die ANNEXA-A- und ANNEXA-R-Studien bei Gesunden [8] sowie in Folge die ANNEXA-4-Studie bei Erkrankten mit akuter, schwerer Blutung unterschiedlicher Lokalisation (Abb. 1) [9]. Die ANNEXA-4-Studie war maßgeblich für die Zulassung des Antidots. Um die Evidenzbasis zu verbreitern, wurde im Jahr 2019 die multizentrische, offene, randomisiert-kontrollierte ANNEXa-I-Studie ini-tiiert, deren erste Ergebnisse jetzt beim 15. World Stroke Congress in Toronto, Kanada, vorgestellt wurden [10]. Die Vergleichstherapie umfasste jegliche Therapie/-n mit Ausnahme von Andexanet alfa, die innerhalb von 3h nach der Randomisierung verabreicht wird und die vom prüfärztlichen und/oder behandelnden ärztlichen Personal als angemessen beurteilt wurde. 87% der Behandelten im Vergleichsarm erhielten PPSB. Die Studie wurde nach einer geplanten Interimsanalyse bei 450 Teilnehmenden wegen überlegener hämostatischer Wirksamkeit vorzeitig beendet. Die in Toronto vorgestellten Ergebnisse beziehen sich auf eine Studienpopulation von 530 Behandelten. Abb. 1: Überblick über das Studienprogramm von Andexanet alfa (modifiziert nach [8–10]) Springer Medizin Verlag GmbH × ANNEXa-I Studie zeigte überlegene Wirksamkeit An der ANNEXa-I-Studie nahmen Patientinnen und Patienten mit akuter intrakranieller Blutung teil, die innerhalb von 6h nach Symptombeginn ins Krankenhaus gekommen sein mussten und bei denen die letzte Einnahme eines FXa-Inhibitors weniger als 15h zurücklag. Sie mussten innerhalb von 2h nach Bestätigung der intrazerebralen Blutung mittels Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomografie (CT) randomisiert werden. Zur Bestimmung des primären Endpunktes erfolgte eine Vergleichs-CT/MRT-Untersuchung nach 12h, die Sicherheitsüberwachung lief bis Tag 30 (Abb. 2) [10]. Abb. 2: Studiendesign der ANNEXa-I-Studie (modifiziert nach [10]) Springer Medizin Verlag GmbH × Primärer Endpunkt der Studie war die hämostatische Wirksamkeit 12h nach Randomisierung, definiert als Hämatomexpansion ≤35% (gut) oder ≤20% (exzellent) basierend auf dem CT/MRT-Befund zum Ausgangswert, gleichzeitig keine neurologische Verschlechterung des NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale) um ≥7 Punkte und keine Verabreichung einer hämostatischen Notfalltherapie 3–12h Stunden nach Randomisierung. Das heißt: Neben der sonst oft alleine betrachteten Hämatomexpansion waren für ein Erreichen des primären Endpunkts zusätzlich auch ein gutes klinisches Outcome und ein guter postinterventioneller Verlauf ohne hämostatische Notfallversorgung zwingend erforderlich. Den so definierten, primären Endpunkt erreichten bei Therapie mit Andexanet alfa 63,9% der Behandelten. In der Vergleichsgruppe waren es 52,4% (Unterschied pro n=100: 11,0% zugunsten von Andexanet alfa; 95%-Konfidenzintervall [KI] 2,8–19,3; p=0,008) [10]. Aufhebung der FXa-Inhibitor-Wirkung erneut bestätigt Auch beim sekundären Effektivitätsendpunkt, der Entwicklung der medianen Anti-FXa-Aktivität vom Ausgangswert bis zum Nadir innerhalb eines Beobachtungsfensters von 2h, war Andexanet alfa der Vergleichsgruppe klar überlegen (Abb. 3) [10]. Es zeigte sich eine Reduktion der Anti-FXa-Aktivität um 94,4% gegenüber 23,5% bei Vergleichstherapie (p<0,0001). Dies bestätigt, was auch die vorherigen Studien im Andexanet-alfa-Studienprogramm gezeigt hatten: Andexanet alfa hebt die Wirkung der FXa-Inhibitoren effektiv auf [8, 9]. Keine Unterschiede zwischen beiden Studienarmen gab es in der Gesamtsterblichkeit. Thrombotische Ereignisse waren mit 10,3% versus 5,6% bei Therapie mit Andexanet alfa erhöht (p=0,048) [10]. Abb. 3: Sekundärer Endpunkt der ANNEXa-I-Studie: Anti-FXa-Aktivität (modifiziert nach [10]) Springer Medizin Verlag GmbH × a Umfasst jegliche Therapie/-n (einschließlich der Behandlung mit Prothrombinkomplex-Konzentraten [PPSB] oder keiner Therapie) mit Ausnahme von Andexanet alfa, die innerhalb von 3h nach der Randomisierung verabreicht wird und die vom prüfärztlichen und/oder behandelnden ärztlichen Personal als angemessen beurteilt wurde. 13% der Kohorte erhielten als Vergleichstherapie nicht PPSB. Literatur Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung, Rx-Trendbericht: Orale Antikoagulation. 29.10.2019, https://bit.ly/3ScAMQA (letzter Zugriff: 01.10.2023) Steiner T et al., Stroke2017, 48:1432–1437 Hylek EM et al., J Am Coll Cardiol 2014, 63:2141–2147 Patel MR et al., N Engl J Med 2011, 365:883–891 Tomaselli GF et al., J Am Coll Cardiol 2020, 76:594–622 S2k-Leitlinie: Behandlung von spontanen intrazerebralen Blutungen (Stand: 01. April 2021). AWMF-Register Nr. 030/002 Fachinformation Ondexxya® 200mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, Stand: Juni 2023, https://www.mein-medcampus.de/pflichttext/ondexxya?wauth=Tll9LG6I28eYQJzH mJ77A58As4BSMBmP (letzter Zugriff: 10.11.2023) Siegal DM et al., N Engl J Med 2015, 373:2413–2424 inkl. Supplement Milling TJ Jr et al., Circulation 2023, 147:1026–1038 inkl. Supplement Connolly SJ, Randomized trial of andexanet alfa versus usual care in patients with scute intracranial hemorrhage while on a oral factor xa inhibitor: ANNEXa-I. World Stroke Congress 2023, Late Breaker: 10.10.2023; 18.56h Ondexxya® 200mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung ▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Wirkstoff: Andexanet alfa. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: Jede Durchstechflasche enthält 200mg Andexanet alfa. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Lösung 10mg Andexanet alfa. Andexanet alfa wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt. Sonstige Bestandteile: Tris-Base, Tris-Hydrochlorid, L-Argininhydrochlorid, Saccharose, Mannitol, Polysorbat 80. Anwendungsgebiet: Bei erwachsenen Patienten, die mit einem direkten Faktor Xa (FXa)-Inhibitor (Apixaban oder Rivaroxaban) behandelt werden, wenn aufgrund lebensbedrohlicher oder nicht kontrollierbarer Blutungen eine Aufhebung der Antikoagulation erforderlich ist. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Bekannte allergische Reaktion gegen Hamsterproteine. Nebenwirkungen: Häufig: Apoplektischer Insult, ischämischer Schlaganfall, akuter Myokardinfarkt, Myokardinfarkt, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Fieber; Gelegentlich: Hirninfarkt, transitorische ischämische Attacke, Herzstillstand, Verschluss der Arteria iliaca, infusionsbedingte Reaktion. Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Pharmazeutischer Unternehmer: AstraZeneca GmbH, Friesenweg 26, 22763 Hamburg, E-Mail: azinfo@astrazeneca.com, www.astrazeneca.de, Servicehotline für Produktanfragen: 0800 22 88 660. Stand: Juni 2023. DE-59768/2023 Impressum „ANNEXa-I-Studie: Spezifisches FXa-Inhibitor-Antidot erreicht überlegene hämostatische Wirksamkeit“ Literaturarbeit Bericht: Philipp Grätzel von Grätz, Berlin Artikel gedruckt in: „Notfall + Rettungsmedizin“ Band 26, Heft 8, Dezember 2023 „Die Anaesthesiologie“ Band 72, Heft 12, Dezember 2023 Mit freundlicher Unterstützung der AstraZeneca GmbH, Hamburg Corporate Publishing (verantwortl. i. 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Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Major-Blutungen unter FXa-Inhibitor-Therapie - ANNEXa-I-Studie: Spezifisches FXa-Inhibitor-Antidot erreicht überlegene hämostatische Wirksamkeit

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