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Erschienen in:

16.10.2023 | Tinnitus | Leitthema

Organoide – der Schlüssel zu neuen Therapien für das Innenohr?

verfasst von: Priv.-Doz. Dr. med. Dr. med. habil. Marc Diensthuber, Timo Stöver

Erschienen in: HNO | Ausgabe 11/2023

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Zusammenfassung

Die Empfindlichkeit und die Komplexität des menschlichen Innenohrs in Verbindung mit der fehlenden Fähigkeit zur Regeneration sind die entscheidenden Gründe für Schwerhörigkeit und Tinnitus. Fortschritte in der Entwicklung protektiver und regenerativer Therapien für das Innenohr scheiterten in der Vergangenheit häufig nicht zuletzt daran, dass keine geeigneten Modellsysteme für zellbiologische und pharmakologische In-vitro-Untersuchungen verfügbar waren. Eine neue Technologie zur Herstellung von „Mini-Organen“, sog. Organoiden, könnte dieses Problem lösen und hat nun auch die Innenohrforschung erreicht. Sie ermöglicht es, aus cochleären Stamm‑/Vorläuferzellen, embryonalen und induzierten pluripotenten Stammzellen Innenohrorganoide herzustellen, die die strukturellen Merkmale und funktionellen Eigenschaften des natürlichen Innenohrs imitieren. Im Fokus der vorliegenden Übersichtsarbeit stehen neben den biologischen Grundlagen dieser Innenohrorganoide der aktuelle Stand der Forschung sowie die vielversprechenden Aussichten, die sich dadurch nun für die grundlagenwissenschaftliche und translationale Innenohrforschung eröffnen.

Aaron KA, Hosseini DK, Vaisbuch Y, Scheibinger M, Grillet N, Heller S, Wang T, Cheng AG (2022) Selection criteria optimal for recovery of inner ear tissues from deceased organ donors. Otol Neurotol 43(4):e507–e514. https://doi.org/10.1097/MAO.0000000000003496CrossRefPubMedPubMedCentral

Bergman JE, Davies C, Denton AJ, Ashman PE, Mittal R, Eshraghi AA (2021) Advancements in stem cell technology and organoids for the restoration of sensorineural hearing loss. J Am Acad Audiol 32(10):636–645. https://doi.org/10.1055/s-0041-1728677CrossRefPubMed

Bianchi LM, Person AL, Penney EB (2002) Embryonic inner ear cells reaggregate into specific patterns in vitro. J Assoc Res Otolaryngol 3(4):418–429. https://doi.org/10.1007/s101620020042CrossRefPubMedPubMedCentral

Carpena NT, Chang S‑Y, Choi J‑E, Jung JY, Lee MY (2021) Wnt modulation enhances otic differentiation by facilitating the enucleation process but develops unnecessary cardiac structures. Int J Mol Sci. https://doi.org/10.3390/ijms221910306CrossRefPubMedPubMedCentral

DeJonge RE, Liu X‑P, Deig CR, Heller S, Koehler KR, Hashino E (2016) Modulation of Wnt signaling enhances inner ear organoid development in 3D culture. PLoS ONE 11(9):e162508. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0162508CrossRefPubMedPubMedCentral

Diensthuber M, Oshima K, Heller S (2009) Stem/progenitor cells derived from the cochlear sensory epithelium give rise to spheres with distinct morphologies and features. J Assoc Res Otolaryngol 10(2):173–190. https://doi.org/10.1007/s10162-009-0161-3CrossRefPubMedPubMedCentral

Diensthuber M, Stöver T (2018) Strategien für eine regenerative Therapie der Schwerhörigkeit. HNO 66(1):39–46. https://doi.org/10.1007/s00106-017-0467-0CrossRefPubMed

GBD 2019 Hearing Loss Collaborators (2021) Hearing loss prevalence and years lived with disability, 1990–2019: findings from the global burden of disease study 2019. Lancet 397(10278):996–1009. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00516-XCrossRef

Hamburger V, Hamilton HL (1992) A series of normal stages in the development of the chick embryo. 1951. Dev Dyn 195(4):231–272. https://doi.org/10.1002/aja.1001950404CrossRefPubMed

10.

Hocevar SE, Liu L, Duncan RK (2021) Matrigel is required for efficient differentiation of isolated, stem cell-derived otic vesicles into inner ear organoids. Stem Cell Res 53:102295. https://doi.org/10.1016/j.scr.2021.102295CrossRefPubMedPubMedCentral

11.

Huch M, Koo B‑K (2015) Modeling mouse and human development using organoid cultures. Development 142(18):3113–3125. https://doi.org/10.1242/dev.118570CrossRefPubMed

12.

Hülse R, Biesdorf A, Hörmann K, Stuck B, Erhart M, Hülse M, Wenzel A (2019) Peripheral vestibular disorders: an epidemiologic survey in 70 million individuals. Otol Neurotol 40(1):88–95. https://doi.org/10.1097/MAO.0000000000002013CrossRefPubMed

13.

Jarach CM, Lugo A, Scala M, van den Brandt PA, Cederroth CR, Odone A, Garavello W, Schlee W, Langguth B, Gallus S (2022) Global prevalence and incidence of tinnitus: a systematic review and meta-analysis. JAMA Neurol 79(9):888–900. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2022.2189CrossRefPubMedPubMedCentral

14.

Jeong M, Ocwieja KE, Han D, Wackym PA, Zhang Y, Brown A, Moncada C, Vambutas A, Kanne T, Crain R, Siegel N, Leger V, Santos F, Welling DB, Gehrke L, Stankovic KM (2021) Direct SARS-CoV‑2 infection of the human inner ear may underlie COVID-19-associated audiovestibular dysfunction. Commun Med 1(1):44. https://doi.org/10.1038/s43856-021-00044-wCrossRefPubMedPubMedCentral

15.

Knipper M, van Dijk P, Schulze H, Mazurek B, Krauss P, Scheper V, Warnecke A, Schlee W, Schwabe K, Singer W, Braun C, Delano PH, Fallgatter AJ, Ehlis A‑C, Searchfield GD, Munk MHJ, Baguley DM, Rüttiger L (2020) The neural bases of tinnitus: lessons from deafness and cochlear implants. J Neurosci 40(38):7190–7202. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1314-19.2020CrossRefPubMedPubMedCentral

16.

Koehler KR, Mikosz AM, Molosh AI, Patel D, Hashino E (2013) Generation of inner ear sensory epithelia from pluripotent stem cells in 3D culture. Nature 500(7461):217–221. https://doi.org/10.1038/nature12298CrossRefPubMedPubMedCentral

17.

Koehler KR, Nie J, Longworth-Mills E, Liu X‑P, Lee J, Holt JR, Hashino E (2017) Generation of inner ear organoids containing functional hair cells from human pluripotent stem cells. Nat Biotechnol 35(6):583–589. https://doi.org/10.1038/nbt.3840CrossRefPubMedPubMedCentral

18.

Kubota M, Heller S (2021) Murine cochlear cell sorting and cell-type-specific organoid culture. STAR Protoc 2(3):100645. https://doi.org/10.1016/j.xpro.2021.100645CrossRefPubMedPubMedCentral

19.

Kubota M, Scheibinger M, Jan TA, Heller S (2021) Greater epithelial ridge cells are the principal organoid-forming progenitors of the mouse cochlea. Cell Rep 34(3):108646. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108646CrossRefPubMedPubMedCentral

20.

Kurihara S, Fujioka M, Hirabayashi M, Yoshida T, Hosoya M, Nagase M, Kato F, Ogawa K, Okano H, Kojima H, Okano HJ (2022) Otic organoids containing spiral ganglion neuron-like cells derived from human-induced pluripotent stem cells as a model of drug-induced neuropathy. Stem Cells Transl Med 11(3):282–296. https://doi.org/10.1093/stcltm/szab023CrossRefPubMedPubMedCentral

21.

Lancaster MA, Huch M (2019) Disease modelling in human organoids. Dis Model Mech. https://doi.org/10.1242/dmm.039347CrossRefPubMedPubMedCentral

22.

Lancaster MA, Knoblich JA (2014) Generation of cerebral organoids from human pluripotent stem cells. Nat Protoc 9(10):2329–2340. https://doi.org/10.1038/nprot.2014.158CrossRefPubMedPubMedCentral

23.

Lewis-Israeli YR, Wasserman AH, Gabalski MA, Volmert BD, Ming Y, Ball KA, Yang W, Zou J, Ni G, Pajares N, Chatzistavrou X, Li W, Zhou C, Aguirre A (2021) Self-assembling human heart organoids for the modeling of cardiac development and congenital heart disease. Nat Commun 12(1):5142. https://doi.org/10.1038/s41467-021-25329-5CrossRefPubMedPubMedCentral

24.

Li H, Liu H, Heller S (2003) Pluripotent stem cells from the adult mouse inner ear. Nat Med 9(10):1293–1299. https://doi.org/10.1038/nm925CrossRefPubMed

25.

Li X‑J, Doetzlhofer A (2020) LIN28B/let-7 control the ability of neonatal murine auditory supporting cells to generate hair cells through mTOR signaling. Proc Natl Acad Sci U S A 117(36):22225–22236. https://doi.org/10.1073/pnas.2000417117CrossRefPubMedPubMedCentral

26.

Li X‑J, Morgan C, Goff LA, Doetzlhofer A (2022) Follistatin promotes LIN28B-mediated supporting cell reprogramming and hair cell regeneration in the murine cochlea. Sci Adv 8(6):eabj7651. https://doi.org/10.1126/sciadv.abj7651CrossRefPubMedPubMedCentral

27.

Liu X‑P, Koehler KR, Mikosz AM, Hashino E, Holt JR (2016) Functional development of mechanosensitive hair cells in stem cell-derived organoids parallels native vestibular hair cells. Nat Commun 7:11508. https://doi.org/10.1038/ncomms11508CrossRefPubMedPubMedCentral

28.

Liu Q, Zhang L, Zhu M‑S, Wan G (2021) High-throughput screening on cochlear organoids identifies VEGFR-MEK-TGFB1 signaling promoting hair cell reprogramming. Stem Cell Reports 16(9):2257–2273. https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2021.08.010CrossRefPubMedPubMedCentral

29.

Malgrange B, Belachew S, Thiry M, Nguyen L, Rogister B, Alvarez M‑L, Rigo J‑M, Van De Water TR, Moonen G, Lefebvre PP (2002) Proliferative generation of mammalian auditory hair cells in culture. Mech Dev 112(1):79–88. https://doi.org/10.1016/S0925-4773(01)00642-6CrossRefPubMed

30.

McLean WJ, Yin X, Lu L, Lenz DR, McLean D, Langer R, Karp JM, Edge ASB (2017) Clonal expansion of Lgr5-positive cells from mammalian cochlea and high-purity generation of sensory hair cells. Cell Rep 18(8):1917–1929. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.01.066CrossRefPubMedPubMedCentral

31.

Nie J, Hashino E (2020) Generation of inner ear organoids from human pluripotent stem cells. Methods Cell Biol 159:303–321. https://doi.org/10.1016/bs.mcb.2020.02.006CrossRefPubMed

32.

Nie J, Ueda Y, Solivais AJ, Hashino E (2022) CHD7 regulates otic lineage specification and hair cell differentiation in human inner ear organoids. Nat Commun 13(1):7053. https://doi.org/10.1038/s41467-022-34759-8CrossRefPubMedPubMedCentral

33.

Nist-Lund C, Kim J, Koehler KR (2022) Advancements in inner ear development, regeneration, and repair through otic organoids. Curr Opin Genet Dev 76:101954. https://doi.org/10.1016/j.gde.2022.101954CrossRefPubMedPubMedCentral

34.

Oghalai JS, Holt JR, Nakagawa T, Jung TM, Coker NJ, Jenkins HA, Eatock RA, Brownell WE (2000) Harvesting human hair cells. Ann Otol Rhinol Laryngol 109(1):9–16. https://doi.org/10.1177/000348940010900102CrossRefPubMed

35.

Orr MF (1968) Histogenesis of sensory epithelium in reaggregates of dissociated embryonic chick otocysts. Dev Biol 17(1):39–54. https://doi.org/10.1016/0012-1606(68)90088-2CrossRefPubMed

36.

Oshima K, Grimm CM, Corrales CE, Senn P, Martinez Monedero R, Géléoc GSG, Edge A, Holt JR, Heller S (2007) Differential distribution of stem cells in the auditory and vestibular organs of the inner ear. J Assoc Res Otolaryngol 8(1):18–31. https://doi.org/10.1007/s10162-006-0058-3CrossRefPubMed

37.

Oshima K, Shin K, Diensthuber M, Peng AW, Ricci AJ, Heller S (2010) Mechanosensitive hair cell-like cells from embryonic and induced pluripotent stem cells. Cell 141(4):704–716. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.03.035CrossRefPubMedPubMedCentral

38.

Pawełczyk M, Rajkowska E, Kotyło P, Dudarewicz A, Van Camp G, Śliwińska-Kowalska M (2012) Analysis of inner ear potassium recycling genes as potential factors associated with tinnitus. Int J Occup Med Environ Health 25(4):356–364. https://doi.org/10.2478/S13382-012-0061-3CrossRefPubMed

39.

Perny M, Ting C‑C, Kleinlogel S, Senn P, Roccio M (2017) Generation of otic sensory neurons from mouse embryonic stem cells in 3D culture. Front Cell Neurosci 11:409. https://doi.org/10.3389/fncel.2017.00409CrossRefPubMedPubMedCentral

40.

Reynolds BA, Weiss S (1992) Generation of neurons and astrocytes from isolated cells of the adult mammalian central nervous system. Science 255(5052):1707–1710. https://doi.org/10.1126/science.1553558CrossRefPubMed

41.

Roccio M, Edge ASB (2019) Inner ear organoids: new tools to understand neurosensory cell development, degeneration and regeneration. Development. https://doi.org/10.1242/dev.177188CrossRefPubMedPubMedCentral

42.

Roccio M, Perny M, Ealy M, Widmer HR, Heller S, Senn P (2018) Molecular characterization and prospective isolation of human fetal cochlear hair cell progenitors. Nat Commun 9(1):4027. https://doi.org/10.1038/s41467-018-06334-7CrossRefPubMedPubMedCentral

43.

Roccio M, Senn P, Heller S (2020) Novel insights into inner ear development and regeneration for targeted hearing loss therapies. Hear Res 397:107859. https://doi.org/10.1016/j.heares.2019.107859CrossRefPubMed

44.

Sato T, Vries RG, Snippert HJ, van de Wetering M, Barker N, Stange DE, van Es JH, Abo A, Kujala P, Peters PJ, Clevers H (2009) Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche. Nature 459(7244):262–265. https://doi.org/10.1038/nature07935CrossRefPubMed

45.

Senn P, Mina A, Volkenstein S, Kranebitter V, Oshima K, Heller S (2020) Progenitor cells from the adult human inner ear. Anat Rec 303(3):461–470. https://doi.org/10.1002/ar.24228CrossRef

46.

Takasato M, Er PX, Chiu HS, Maier B, Baillie GJ, Ferguson C, Parton RG, Wolvetang EJ, Roost MS, Chuva de Sousa Lopes SM, Little MH (2015) Kidney organoids from human iPS cells contain multiple lineages and model human nephrogenesis. Nature 526(7574):564–568. https://doi.org/10.1038/nature15695CrossRefPubMed

47.

Tang P‑C, Chen L, Singh S, Groves AK, Koehler KR, Liu XZ, Nelson RF (2023) Early Wnt signaling activation promotes inner ear differentiation via cell caudalization in mouse stem cell-derived organoids. Stem Cells 41(1):26–38. https://doi.org/10.1093/stmcls/sxac071CrossRefPubMed

48.

Ueda Y, Moore ST, Hashino E (2022) Directed differentiation of human pluripotent stem cells into inner ear organoids. Methods Mol Biol 2520:135–150. https://doi.org/10.1007/7651_2021_448CrossRefPubMed

49.

Vaisbuch Y, Hosseini DK, Wagner A, Hirt B, Mueller M, Ponnusamy R, Heller S, Cheng AG, Löwenheim H, Aaron KA (2022) Surgical approach for rapid and minimally traumatic recovery of human inner ear tissues from deceased organ donors. Otol Neurotol 43(4):e519–e525. https://doi.org/10.1097/MAO.0000000000003500CrossRefPubMed

50.

van der Valk WH, Steinhart MR, Zhang J, Koehler KR (2021) Building inner ears: recent advances and future challenges for in vitro organoid systems. Cell Death Differ 28(1):24–34. https://doi.org/10.1038/s41418-020-00678-8CrossRefPubMed

51.

Weiss P, Taylor AC (1960) Reconstitution of complete organs from singlecell suspensions of chick embryos in advanced stages of differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A 46(9):1177–1185. https://doi.org/10.1073/pnas.46.9.1177CrossRefPubMedPubMedCentral

52.

Xia M, Ma J, Wu M, Guo L, Chen Y, Li G‑L, Sun S, Chai R, Li H, Li W (2023) Generation of innervated cochlear organoid recapitulates early development of auditory unit. Stem Cell Reports 18(1):319–336. https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2022.11.024CrossRefPubMed

Titel: Organoide – der Schlüssel zu neuen Therapien für das Innenohr?
verfasst von: Priv.-Doz. Dr. med. Dr. med. habil. Marc Diensthuber
Timo Stöver
Publikationsdatum: 16.10.2023
Verlag: Springer Medizin
Schlagwort: Tinnitus
Erschienen in: HNO / Ausgabe 11/2023
Print ISSN: 0017-6192
Elektronische ISSN: 1433-0458
DOI: https://doi.org/10.1007/s00106-023-01366-y

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