Placeboeffekte in der Schmerztherapie

Studien der letzten Jahrzehnte zeigen, dass die Erwartungen von Patienten in Bezug auf die Wirksamkeit einer Behandlung einen entscheidenden Einfluss auf die Gesundheit und den Erfolg medizinischer Behandlungen haben (umfassende Übersichtsartikel siehe [1, 2, 3, 4, 5, 6]). Eine zentrale Rolle der Erwartung lässt sich am besten anhand von Studien mit (inaktiven) Placebobehandlungen veranschaulichen. Neben dem natürlichen Verlauf einer Erkrankung kann eine Verbesserung der Symptomatik hier nicht durch spezifische Eigenschaften eines Arzneimittels erklärt werden, sondern die Erwartung der Patienten an die Behandlung ist entscheidend. Metaanalysen randomisierter, placebokontrollierter klinischer Studien („randomised controlled trials“ [RCT]) haben bei unterschiedlichen Erkrankungen gezeigt, dass ein Großteil der Symptomverbesserung auf Placeboeffekte zurückzuführen ist [7, 8]. Diese werden in verschiedenen physiologischen Systemen und bei verschiedenen Erkrankungen beobachtet [6], ihre Effektstärken scheinen von System zu System zu variieren. Sehr große Effekte findet man bei der Behandlung von Schmerzen und Depressionen, bei denen bis zu 70 % des gesamten Therapieerfolgs auf Placeboeffekte zurückgeführt werden können [9, 10].

Erwartungen können auch negative Auswirkungen auf das Behandlungsergebnis haben, was als Noceboeffekt bezeichnet wird. Es ist davon auszugehen, dass ein Großteil der von Patienten in klinischen Studien gemeldeten unerwünschten Symptome gar nicht durch das Arzneimittel selbst verursacht ist, sondern im Zusammenhang mit negativen Erwartungen oder Vorerfahrungen steht. Darauf deuten systematische Reanalysen der Placeboarme in klinischen Studien hin, die belegen, dass unerwünschte Wirkungen nicht nur in der Häufigkeit des Auftretens, sondern auch in der Art der Symptomatik der aktiven Behandlung ähneln [10, 11, 12]. Nocebostudien zeigen, dass die bloße Erwartung intensiverer oder häufigerer Schmerzen die Schmerzempfindlichkeit auf neuronaler und Verhaltensebene modulieren kann [13, 14, 15, 16, 17, 18]. Negative Erwartungen spielen ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung neuer Symptome, wie in einer Studie der Arbeitsgruppe um Benedetti zum Höhenkopfschmerz deutlich wurde. Die Studienteilnehmer, die von einem anderen Teilnehmer zuvor darüber informiert worden waren, dass der Aufenthalt in der Forschungsstation auf 3500 Höhenmetern zu Höhenkopfschmerzen führen könne, zeigten eine signifikante Zunahme der Prävalenz und Intensität von Kopfschmerzen. Interessanterweise zeigten diese Versuchsteilnehmer auch veränderte Prostaglandinspiegel im Blut, ein physiologisches Korrelat des über psychosoziale Faktoren induzierten Kopfschmerzes in großer Höhe [19]. In ähnlicher Weise kann die bloße Erwartung, dass die Schmerzempfindlichkeit im Laufe der Zeit zunehme, der natürlich auftretenden Habituation an wiederholte schmerzhafte Reize bei gesunden Versuchsteilnehmern entgegenwirken und zu einer Schmerzsensibilisierung führen [20].

Die individuelle Erwartung beeinflusst die Wirksamkeit und Verträglichkeit aktiver medizinischer, beispielsweise pharmakologischer Behandlungen. Eine positive Behandlungserwartung kann die schmerzlindernde Wirkung eines potenten Opioids ([14]; Abb. 1), die Wirksamkeit eines Triptans in der Akutbehandlung der Migräne [21] wie auch den Erfolg einer medikamentösen Migräneprophylaxe steigern [22]. Bis zu 50 % dieser Effekte analgetischer Behandlungen können auf die Erwartung und nicht auf die pharmakologische Wirkung des verabreichten Medikaments zurückgeführt werden [14, 22, 23, 24, 25]. Dies gilt auch für nichtmedikamentöse Interventionen, wie den Erfolg einer interdisziplinären multimodalen Schmerztherapie [26, 27].

Im Gegensatz dazu kann eine negative Erwartungshaltung die therapeutische Wirkung pharmakologischer Behandlungen verringern [14, 28] und wesentlich zur Entwicklung unerwünschter Nebenwirkungen beitragen [29, 30]. Der Vergleich der Nebenwirkungsprofile in klinischen Studien hat gezeigt, dass sowohl die Qualität als auch die Quantität der berichteten Nebenwirkungen in den Placebogruppen denen der aktiven Behandlungsgruppen ähneln [11, 31, 32, 33]. Darüber hinaus ist die Umstellung von Originalpräparaten auf Generika mit identischen Wirkstoffen häufig mit einer Zunahme unerwünschter Ereignisse verbunden und kann so einen Abbruch der Behandlung begünstigen [34], ein Effekt, der kürzlich auch für die Umstellung von Referenzbiologika auf Biosimilars diskutiert wurde [35].

Die Behandlungserwartung der Patienten wird durch folgende Faktoren hervorgerufen oder beeinflusst (Abb. 2):

Verbale Informationen über die erwarteten Wirkungen von Behandlungen werden sowohl durch die direkte mündliche Kommunikation mit Angehörigen der Gesundheitsberufe als auch durch schriftliche Informationen im Rahmen von Einwilligungserklärungen oder durch den Beipackzettel für Medikamente erteilt [14, 21, 33, 36]. Digitale und soziale Medien spielen dabei eine zunehmend wichtige Rolle [37, 38]. Mithilfe assoziativer Lernparadigmen wurde gezeigt, dass Vorerfahrungen mit analgetischen Behandlungen die Behandlungserwartung induzieren oder verstärken, wobei implizite und explizite Lernprozesse in unterschiedlichem Ausmaß beteiligt sein können [39, 40]. Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass sich diese Effekte im Laufe der Zeit und über verschiedene Arten von Behandlungen hinweg generalisieren können [41, 42].

Die wiederholte Exposition gegenüber pharmakologischen Wirkstoffen kann eine Reaktion hervorrufen, die die Wirkungen des Medikaments selbst nachahmt, auch wenn schließlich nur ein Placebo verabreicht wird. Dieses Phänomen wird auch als pharmakologische Konditionierung bezeichnet [44, 45, 46, 47] und kann sowohl die erwünschten Wirkungen eines Medikaments als auch unerwünschte Wirkungen umfassen. Experimentelle Studien deuten darauf hin, dass die Beobachtung positiver oder negativer Behandlungseffekte auf Schmerzen bei anderen die Behandlungserwartungen und -ergebnisse beeinflussen kann, das heißt, dass Behandlungserfahrungen nicht unbedingt aus erster Hand stammen müssen [48, 49, 50, 51, 52]. Zusätzlich werden sie auch durch die Merkmale des therapeutischen Kontexts und des medizinischen Umfelds beeinflusst, etwa durch das Auftreten des Behandelnden oder die klinische Umgebung [53]. Darüber hinaus spielen auch die Merkmale der Behandlung selbst eine Rolle [54]. So wecken beispielsweise invasive Eingriffe, wie Akupunktur oder Chirurgie, stärkere Behandlungserwartungen und in der Folge größere Placeboeffekte als weniger invasive Behandlungen, wie orale Therapien mit Tabletten [55]. In ähnlicher Weise können aktive Placebos – das heißt Behandlungen, bei denen eine pharmakologische Substanz verabreicht wird und wahrnehmbare (Neben‑)Wirkungen hervorruft, aber keinen Einfluss auf das Zielsymptom hat – stärkere Placeboeffekte hervorrufen als inerte Placebos [56]. Diese Ergebnisse regen zu weiteren Untersuchungen an, um zu erforschen, wie Merkmale der Behandlung und des Behandlungskontexts zugeschnitten werden können, um die positiven Behandlungserwartungen zu optimieren [57].

In den vergangenen drei Dekaden wurden die neurochemischen und neurobiologischen Mechanismen der Effekte von positiver und negativer Erwartung auf die Schmerzwahrnehmung in sogenannten Placebo- und Noceboparadigmen umfangreich untersucht. Hierbei beschäftigte sich der überwiegende Teil der Studien mit der Placeboanalgesie und den Effekten der positiven Erwartung. Die Nocebohyperalgesie ist bislang deutlich schlechter untersucht. Das kann zumindest teilweise durch die ethischen und klinischen Einschränkungen erklärt werden, die mit der absichtlichen Induktion negativer Erwartungen, insbesondere bei Patienten, verbunden sind.

Neuroimaging-Studien zeigen, dass die Placeboanalgesie absteigende, schmerzmodulierende Bahnen involviert, darunter der dorsolaterale präfrontale Kortex (DLPFC), der rostrale anteriore zinguläre Kortex (rACC) und das periaquäduktale Grau (PAG; [58, 59, 60]; Abb. 3). Diese Areale scheinen über Top-down-Prozesse die Aktivität in schmerzverarbeitenden Hirnarealen, wie der Insula und dem somatosensorischen Kortex, zu modulieren. Mehrere Studien dokumentieren zudem, dass Placeboanalgesie und Nocebohyperalgesie mit einer veränderten Verarbeitung nozizeptiver Reize im Rückenmark einhergehen [18, 61]. Eine vorübergehende Läsion des DLPFC kann die Placeboanalgesie reduzieren [62]. Darüber hinaus sind die Degeneration und verminderte Konnektivität der Frontallappen bei der Alzheimer-Krankheit mit einem beeinträchtigenden oder vollständigen Verlust der erwartungsinduzierten Analgesie verbunden [63]. Zusammengenommen deuten diese Befunde darauf hin, dass der DLPFC maßgeblich an der Generierung und Aufrechterhaltung der Wirkung von Behandlungserwartungen auf Schmerzen beteiligt ist. Neuere Erkenntnisse lassen außerdem vermuten, dass die anteriore Insula die Erwartung und die nozizeptive Verarbeitung integriert [64, 65].

Obwohl die oben genannten Studien einen Zusammenhang zwischen Placeboanalgesie und einer reduzierten nozizeptiven Verarbeitung hergestellt haben, unterstreicht eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse von Studien mit funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT), dass dieser Mechanismus nicht ausreicht, um die analgetischen Effekte auf Verhaltenseffekte zu erklären [66]. Denn tatsächlich zeigte sich eine erhebliche Diskrepanz zwischen den Placeboeffekten auf subjektiver Ebene und den Effekten der Placebobehandlung auf die sogenannte neurologische Schmerzsignatur [67], ein validiertes Maß für die nozizeptive Signalverarbeitung im Gehirn. Dies deutet darauf hin, dass ein großer Teil der Placeboeffekte über Hirnmechanismen vermittelt wird, die unabhängig von einer Modulation der afferenten nozizeptiven Verarbeitung sind und eher die kognitive und emotionale Bewertung von Schmerzen betreffen.

Was die beteiligten Neurotransmitter betrifft, so scheinen endogene Opioide von zentraler Bedeutung für die Placeboanalgesie zu sein [25, 68, 69, 70]. Außerdem wurde auch das mesolimbische dopaminerge System mit der Placeboanalgesie in Verbindung gebracht, weil es bei Placeboanalgesie zu einer erhöhten dopaminergen Neurotransmission kommt, wobei dessen spezifische Rolle bisher noch nicht geklärt ist [71]. Ferner korreliert die individuelle Placeboanalgesie mit dem Belohnungsverhalten [17] und mit den strukturellen Eigenschaften des Striatums [72]. Allerdings führt die pharmakologische Blockade von Dopamin nicht zu einer Schwächung der Placeboanalgesie [73, 74], was darauf hindeutet, dass die Rolle des dopaminergen mesolimbischen Systems bei der Placeboanalgesie komplexer ist. Während die oben genannten Studien gegen eine direkte analgetische Wirkung sprechen, ist das dopaminerge System vermutlich für andere der Placeboanalgesie inhärente Prozesse wie das Belohnungslernen von Bedeutung.

Erste Studien zu negativen Erwartungseffekten zeigen, dass Erwartungen, welche Schmerzen verstärken, mit einer erhöhten Aktivität in Arealen der somatosensorischen Schmerzverarbeitung, einschließlich des Rückenmarks, einhergehen [15, 18]. Pharmakologische Studien haben die Nocebohyperalgesie mit einer Aktivierung des endogenen Cholecystokininsystems in Verbindung gebracht, eines Systems, das neurobiologisch eng mit dem Konstrukt der Angst verbunden ist, die wiederum ein starker Modulator der Nocebohyperalgesie ist [75]. Bildgebende Studien haben eine erhöhte Aktivität und funktionelle Konnektivität des Hippocampus und der Amygdala gezeigt [14, 76], was ebenfalls die Annahme der Beteiligung angstbezogener Netzwerke bei Nocebohyperalgesie unterstützt.

Insgesamt sind die neurobiologischen Mechanismen zwar zunehmend, aber lange nicht vollumfänglich verstanden. Insbesondere Unterschiede zwischen den Mechanismen positiver und negativer Erwartungseffekte, aber auch zwischen gesunden Versuchsteilnehmern und Patienten mit chronischen Schmerz- oder anderen, beispielsweise neurodegenerativen, Erkrankungen sind bislang nur unzureichend verstanden. Darüber hinaus ist nicht bekannt, ob die bei akuten experimentellen Schmerzen während einer einzigen Sitzung beschriebenen Mechanismen auch für die Erwartungseffekte über längere Zeiträume hinweg verantwortlich sind, wie etwa bei Patienten mit chronischen Schmerzen.

Die Auswirkungen von Erwartungen auf den Behandlungserfolg variieren beträchtlich zwischen Individuen. Bis heute sind wir nur begrenzt in der Lage, die Behandlungserwartungen einer Person in einer bestimmten klinischen Situation, die dynamischen Veränderungen dieser Erwartungen über die Zeit und die Effekte der Erwartung auf Therapien vorherzusagen. Erkenntnisse darüber, wie stark ein Patient von einer positiven Erwartungshaltung profitiert, hätten unmittelbare Auswirkungen auf die klinische Versorgung. So könnte bei Patienten, die unter positiven Erwartungen die endogene Schmerzmodulation ausreichend aktivieren können, eine geringere Analgetikadosis erforderlich sein, während andere höhere Dosen benötigen würden, wie bereits bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit gezeigt wurde [63]. Die Kenntnisse über Persönlichkeitsfaktoren (sogenannte State- und Trait-Faktoren), die die Effekte der Behandlungserwartung auf den Schmerz modulieren oder sogar vorhersagen, sind daher von entscheidender Bedeutung, wenn therapeutische Entscheidungen optimal und personalisiert angepasst werden sollen. Studien haben gezeigt, dass Angst, Stress und negativer Affekt sowohl die Entwicklung als auch die Effekte positiver Erwartung modulieren können [77, 78, 79]. Gleichzeitig kann Angst die schmerzverstärkende Wirkung negativer Behandlungserwartungen [80] und die Wirkung positiver Erwartungen auf die Opioidanalgesie verringern [14]. Auch lang anhaltende Angststörungen und Depressionen scheinen eine Rolle zu spielen [16, 81]. Bislang wurden interindividuelle Unterschiede allerdings nur in Studien mit vergleichsweise kleinen Stichprobengrößen untersucht, was die widersprüchlichen Ergebnisse erklären könnte [4].

Auch bei neurobiologischen Faktoren, wie der individuellen Gehirnstruktur und -funktion, konnte gezeigt werden, dass die Integrität der weißen Substanz innerhalb des DLPFC sowie zwischen dem DLPFC und Schlüsselbereichen des schmerzmodulierenden Netzwerks, beispielsweise rACC und PAG, interindividuelle Unterschiede in der Placeboanalgesie erklären kann [82]. Ebenso haben mehrere fMRT-Studien gezeigt, dass bei chronischen Schmerzzuständen die funktionelle Konnektivität des präfrontalen Kortex und anderer Hirnregionen im Ruhezustand die Reaktion auf psychologische und pharmakologische Behandlungen vorhersagen kann [83, 84, 85, 86, 87, 88]. Genetische Faktoren wie Variationen in relevanten Neurotransmittersystemen (siehe oben) tragen dazu bei, wie ein Individuum auf Behandlungserwartungen bei Schmerzen reagiert [89, 90].

Das ethische Dilemma in der „traditionellen“ Anwendung von Placebobehandlungen liegt darin, dass der Patient über das Wesen der Placebobehandlung im Unklaren gelassen wird. Ein solches Vorgehen ist selbstverständlich ethisch und juristisch unzulässig und mit den Prinzipien der Patientenautonomie wie auch der vertrauensvollen Kommunikation zwischen Arzt und Patient nicht zu vereinbaren. Aktuelle Strategien der sogenannten offenen Placebobehandlung bzw. Open-label-Placebo(OLP)-Behandlung umgehen dieses Dilemma, indem der Patient vor einer Behandlung mit Placebos über das Wesen der Placebobehandlung informiert wird.

Erste klinische Proof-of-concept-Studien zeigen, dass auch eine offene Darreichung von Placebos wirksam sein kann. Tatsächlich belegt mittlerweile eine Vielzahl von Studien positive Effekte solcher OLP-Behandlungen auf experimentelle, akute und verschiedene chronische Schmerzerkrankungen [91], aber auch auf andere, insbesondere subjektive Beschwerden wie Fatigue oder depressive Symptome. Positive Effekte einer 3‑wöchigen OLP-Behandlung auf die Schmerzintensität, die Beeinträchtigung sowie den Schmerzmittelgebrauch bei chronischen unspezifischen Rückenschmerzen (Abb. 4; [92, 93]) wurden bereits in unabhängigen Untersuchungen demonstriert. Die Mechanismen, die der Wirkung von OLP-Behandlungen zugrunde liegen, Langzeiteffekte sowie Prädiktoren für ein Ansprechen auf diese Behandlung sind Gegenstand aktueller wissenschaftlicher Untersuchungen.

Eine wichtige, noch unbeantwortete Frage ist, ob die Wirkungen von Erwartung und Behandlung additiv oder interaktiv zusammenwirken (Abb. 5b). Pharmakologische Mechanismen und die Erwartung, die endogene neurobiologische Kaskaden auslöst, könnten substanz- bzw. behandlungsabhängig additiv, aber auch interaktiv zusammenwirken. Die sogenannten „balanced placebo designs“ ([94]; Abb. 5a), die sowohl ein Placebo als auch eine aktive Behandlung umfassen, bieten die einzigartige Möglichkeit, die Mechanismen und Auswirkungen der Behandlungserwartung, der Behandlung selbst und ihrer Interaktion zu beschreiben. Bisherige Studien mit diesem Design deuten auf die Existenz interaktiver bzw. multiplikativer Effekte hin, die zu synergistischen Effekten, aber auch subadditiven Effekten von Behandlungserwartungen und pharmakologischer Analgesie führen können [95]. Auch wenn die Frage, ob sich die Effekte von Erwartung/Placebo und Verum additiv oder interaktiv verhalten, zunächst von rein akademischer Natur zu sein scheint, so haben diese Erkenntnisse fundamentale Implikationen für die Konzeption und Interpretation placebokontrollierter klinischer Studien. Denn diese beruhen auf der (möglicherweise falschen) Grundannahme, dass sich die Effekte von Placebo und Verum ausschließlich additiv verhalten (siehe auch [4, 6]).

Auch wenn noch viele offene Forschungsfragen bestehen, sind die vorliegenden Belege für einen substanziellen Beitrag von Erwartungseffekten zu Behandlungsergebnissen überzeugend genug, dass Erwartungen an die Behandlung selbst Ziel systematischer Interventionen im klinischen Kontext sein müssen, um die Behandlungsergebnisse zu verbessern. Hierbei sind die Behandlungserwartungen der Patienten als dynamische Konstrukte zu verstehen, die auf der Grundlage von Vorinformationen entstehen, wobei unterschiedliche Ebenen des impliziten und expliziten Lernens und des Bewusstseins beteiligt sind [5, 17]. Mit anderen Worten: Behandlungserwartungen sind formbar und können systematisch verändert werden, indem die verfügbaren Informationen über die Behandlung moduliert werden (praktische Empfehlungen siehe Tab. 1). Hierbei spielt die Arzt-Patienten-Kommunikation eine zentrale Rolle.